[发明专利]双联厄洛替尼及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及双联厄洛替尼，同时还涉及双联厄洛替尼的制备方法，属于医药化合物及其合成技术领域。

背景技术

癌症威胁人类健康，是影响人们健康的重要问题之一，非小细胞肺癌是常见的肺癌类型，占所有肺癌患者的80%-85%。上皮细胞生长因子接受体（EGFR）是细胞膜上一种蛋白质，为表皮细胞生长因子的接受器，许多人体内的恶性肿瘤与人体内的EGFR的多寡有很大关系，EGFR在人类上皮细胞癌中，可以活化癌细胞内的信号传导，控制癌细胞的增殖、凋亡、去分化、血管新生以及转移，因此若能控制癌细胞内EGFR的表现，将有助于控制癌细胞。

厄罗替尼（由OSI Pharmaceuticals/基因泰克/罗氏生产）是继吉非替尼之后第二种在美国正式上市的小分子EGFR抑制剂，目前主要用于非小细胞肺癌的治疗。三期临床证实，厄罗替尼能明显改善晚期非小细胞肺癌患者的存活时间。

盐酸厄罗替尼的分子结构式

近年来，随着对抗肿瘤药物研究的的进一步深入，提供新的能够明显延长恶性肿瘤晚期患者生命的化合物及其制备方法已经成为开发新型抗肿瘤药物的关键。我们设计合成了三种双联厄罗替尼，并对他们分别进行了生物活性测定。这三种双联厄罗替尼为新型抗肿瘤药物提供了新的化合物，也为抗肿瘤药物的合成开辟了一条新途径。

发明内容

本发明的目的是提供一种双联厄洛替尼化合物。

为了实现以上目的，本发明所采用的技术方案是：具体为以下三种分子结构的双联厄洛替尼化合物：

式1、式2和式3中的X为连接两侧厄洛替尼基团的连接链，X选自以下基团：

-(CH₂CH₂Y)_eCH₂CH₂-，其中Y选自O、S或N，e取2～9的整数；

或其中Y选自O、S或N，f取1～3的整数，h取1～3的整数，m取0～3的整数，n取1～3的整数；

或-(CH2)_j-，其中j取3～18的整数；

或其中Y选自O、S或N，f取1～3的整数，h取1～3的整数，k取3～9的整数。

X优选为—CH₂CH₂OCH₂CH₂OCH₂CH₂OCH₂CH₂—，同样对应优化的双联厄洛替尼分子结构如下：

本发明的双联厄洛替尼采用以下方法制备：

式1双联厄洛替尼制备方法包括以下步骤：

1）以化合物1为原料，与氯乙基甲基醚反应得到化合物2；

2）化合物2与盐酸羟胺反应将醛基转化为氰基得到化合物3；

3）化合物3硝化得到化合物4；

4）化合物4甲氧基水解得到化合物5；

5）化合物5与化合物30溴取代反应得到化合物6，化合物5与化合物30的摩尔比为2～4：1，所述化合物30中的X选自以下基团：

-(CH₂CH₂Y)_eCH₂CH₂-，其中Y选自O、S或N，e取2～9的整数；

或其中Y选自O、S或N，f取1～3的整数，h取1～3的整数，m取0～3的整数，n取1～3的整数；

或-(CH2)_j-，其中j取3～18的整数；

或其中Y选自O、S或N，f取1～3的整数，h取1～3的整数，k取3～9的整数；

6）化合物6硝基还原得到化合物7；

7）化合物7与二甲基胺反应得到化合物8；

8）化合物8与间氨基苯乙炔反应得到式1双联厄洛替尼。

式2双联厄洛替尼制备方法，其特征在于：该方法包括以下步骤：

1）以化合物10为原料，与氯乙基甲基醚反应得到化合物11；

2）化合物11与盐酸羟胺反应将醛基转化为氰基得到化合物12；

3）化合物12硝化得到化合物13；

4）化合物13甲氧基水解得到化合物14；