[发明专利]双联厄洛替尼及其制备方法有效
| 申请号： | 201210137394.6 | 申请日： | 2012-05-04 |
| 公开（公告）号： | CN102659692A | 公开（公告）日： | 2012-09-12 |
| 发明（设计）人： | 吴豫生;牛成山;邹大鹏;李敬亚;郭瑞云 | 申请（专利权）人： | 郑州泰基鸿诺药物科技有限公司 |
| 主分类号： | C07D239/94 | 分类号： | C07D239/94;A61P35/00 |
| 代理公司： | 郑州睿信知识产权代理有限公司 41119 | 代理人： | 牛爱周 |
| 地址： | 450052*** | 国省代码： | 河南;41 |
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| 摘要： | |||
| 搜索关键词： | 双联厄洛替尼 及其 制备 方法 | ||
1.双联厄洛替尼，其分子结构式如下：
所述式1、式2和式3中的X选自以下基团：
-(CH2CH2Y)eCH2CH2-，其中Y选自O、S或N，e取2～9的整数；
或其中Y选自O、S或N，f取1～3的整数，h取1～3的整数，m取1～3的整数，n取1～3的整数；
或-(CH2)j-，其中j取3～18的整数；
或其中Y选自O、S或N，f取1～3的整数，h取1～3的整数，k取3～9的整数。
2.根据权利要求1所述双联厄洛替尼，其特征在于：所述X优选为
—CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2OCH2CH2—。
3.一种如权利要求1所述式1双联厄洛替尼制备方法，其特征在于：该方法包括以下步骤：
1）以化合物1为原料，与氯乙基甲基醚反应得到化合物2；
2）化合物2与盐酸羟胺反应将醛基转化为氰基得到化合物3；
3）化合物3硝化得到化合物4；
4）化合物4甲氧基水解得到化合物5；
5）化合物5与化合物30溴取代反应得到化合物6，化合物5与化合物30的摩尔比为2～4：1，所述化合物30中的X选自以下基团：
-(CH2CH2Y)eCH2CH2-，其中Y选自O、S或N，e取2～9的整数；
或其中Y选自O、S或N，f取1～3的整数，h取1～3的整数，m取0～3的整数，n取1～3的整数；
或-(CH2)j-，其中j取3～18的整数；
或其中Y选自O、S或N，f取1～3的整数，h取1～3的整数，k取3～9的整数；
6）化合物6硝基还原得到化合物7；
7）化合物7与二甲基胺反应得到化合物8；
8）化合物8与间氨基苯乙炔反应得到式1双联厄洛替尼；
4.根据权利要求3所述制备方法，其特征在于：所述化合物4的甲氧基水解采用的条件为：化合物4与三氯化铝采用摩尔比1：1～8在惰性气体保护下加热回流反应，溶剂采用四氢呋喃、乙醚、二氯甲烷中的一种。
5.一种如权利要求1所述式2双联厄洛替尼制备方法，其特征在于：该方法包括以下步骤：
1）以化合物10为原料，与氯乙基甲基醚反应得到化合物11；
2）化合物11与盐酸羟胺反应将醛基转化为氰基得到化合物12；
3）化合物12硝化得到化合物13；
4）化合物13甲氧基水解得到化合物14；
5）化合物14与化合物30溴取代反应得到化合物15，化合物14与化合物30的摩尔比为2～4：1，所述化合物30中的X选自以下基团：
-(CH2CH2Y)eCH2CH2-，其中Y选自O、S或N，e取2～9的整数；
或其中Y选自O、S或N，f取1～3的整数，h取1～3的整数，m取0～3的整数，n取1～3的整数；
或-(CH2)j-，其中j取3～18的整数；
或其中Y选自O、S或N，f取1～3的整数，h取1～3的整数，k取3～9的整数；
6）化合物15硝基还原得到化合物16；
7）化合物16与二甲基胺反应得到化合物17；
8）化合物17与间氨基苯乙炔反应得到式2双联厄洛替尼；
6.根据权利要求5所述制备方法，其特征在于：所述化合物13的甲氧基水解采用的条件为：化合物13与三氯化铝采用摩尔比1：1～8在惰性气体保护下加热回流反应，溶剂采用四氢呋喃、乙醚、二氯甲烷中的一种。
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