[发明专利]一种吴茱萸碱衍生物及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种化合物，尤其涉及一种吴茱萸碱衍生物及其制备方法和应用。

背景技术

吴茱萸碱的化学结构式如下：

吴茱萸为芸香科植物吴茱萸、石虎及疏毛吴茱萸的干燥近成熟果实，具有驱寒镇痛、止呕、止泻和舒张血管的功效。吴茱萸作为主要成分的左金丸（由黄连、吴茱萸组成）被列入中国药典2000，并成为主治胃脘痛类（包括肝癌）的非处方药药品。吴茱萸碱（Evodiamine，EVO）是吴茱萸重要生物活性成分之一，单独应用即具有多种生物学效应，其中其抗肿瘤、抗炎活性备受关注。业已证明，EVO可通过阻滞多种肿瘤细胞（如人甲状腺癌、乳腺癌、宫颈癌、前列腺癌、结肠癌、黑色素瘤及白血病细胞）的细胞周期并诱导凋亡，从而达到抗肿瘤的功效。近来研究发现，EVO也具有明确的抗炎活性，主要表现在以下几个方面：①体内抗炎效应：EVO通过发挥抗炎效应起到镇痛作用，对乙酸诱导的大鼠血管通透性增加以及角叉菜胶诱导的大鼠足趾肿胀具有明显的缓解效应。②抑制巨噬细胞炎症因子分泌和迁移：EVO可抑制经内毒素（LPS）刺激的鼠源巨噬细胞株RAW 264.7分泌PGE2，该作用是通过其抑制核因子-κB（NF-κB）活性及其介导的环氧合酶-2（COX-2）活性而实现的；EVO还可抑制经IFN-γ/LPS刺激的RAW 264.7分泌一氧化氮（NO），对经低氧诱导的RAW264.7表达COX-2以及趋化因子RANTES、MCP-1诱导的巨噬细胞的迁移均具有抑制效应。③抑制单核细胞炎症因子分泌和迁移：EVO可抑制LIGHT（淋巴毒素类似物）诱导的人单核细胞生成活性氧簇、IL-8、MCP-1、TNF-α、IL-6、ICAM-1以及趋化因子受体CCR1、CCR2表达，抑制LIGHT诱导的人单核细胞迁移。④抑制中性粒细胞活性氧簇的产生：在佛波酯和N-甲酰-甲二磺酰-亮氨酰-苯丙氨酸（fMLP）刺激的小鼠中性粒细胞培养系统中，EVO可通过部分抑制NADPH氧化酶（活性氧簇生成酶）的活性从而使活性氧簇产生减少；在fMLP刺激的人中性粒细胞培养系统中，EVO可抑制超氧阴离子的产生。⑤抑制小胶质细胞炎症因子分泌：EVO可抑制LPS刺激的小鼠小胶质细胞诱导性NO合酶（iNOS）表达及NO的生成。尽管有学者探讨了EVO发挥抗炎效应的细胞内信号转导机制（如EVO抑制NF-κB活性、阻止ERK 1/2、p38MAPK、Akt和p70S6K的磷酸化），但由于EVO在细胞内的作用靶点迄今尚未明确，因此其发挥抗炎活性的分子机制有待阐明。

发明内容

本发明的目的在于提供一种吴茱萸碱衍生物，其结构式如下：

本发明还提供上述的吴茱萸碱衍生物的制备方法，其主要包含步骤：

1）式Ⅱ的14-甲基-8,13,13b，14-四氢-7H-吲哚并[2’3’:3,4]吡啶并[2,1-b]喹唑啉-5-酮）在浓硫酸作用下与浓硝酸进行反应，生成式Ⅲ的10-硝基-14-甲基-8,13,13b，14-四氢-7H-吲哚并[2’3’:3,4]吡啶并[2,1-b]喹唑啉-5-酮；

2）所述式Ⅲ的10-硝基-14-甲基-8,13,13b，14-四氢-7H-吲哚并[2’3’:3,4]吡啶并[2,1-b]喹唑啉-5-酮与兰尼镍作用，生成式Ⅰ的吴茱萸碱衍生物

上述方法中，步骤1）具体可以为：

将式Ⅱ的14-甲基-8,13,13b,14-四氢-7H-吲哚并[2’3’:3,4]吡啶并[2,1-b]喹唑啉-5-酮溶于浓硫酸中并在冰浴中冷却到0℃，在搅拌和冷却下向其中加入浓硝酸，然后在0℃下连续搅拌，将反应液倒入冰中，将析出的固体过滤，洗涤，干燥后得到式Ⅲ的10-硝基-14-甲基-8,13,13b，14-四氢-7H-吲哚并[2’3’:3,4]吡啶并[2,1-b]喹唑啉-5-酮。

上述方法中，步骤2）具体可以为：

将式Ⅲ的10-硝基-14-甲基-8,13,13b，14-四氢-7H-吲哚并[2’3’:3,4]吡啶并[2,1-b]喹唑啉-5-酮溶于甲醇中，向其中加入兰尼镍，并加热到50℃，在氢气下反应，滤去催化剂，将滤液浓缩即得到式Ⅰ的吴茱萸碱衍生物。

所述的吴茱萸碱衍生物能够用于制备吴茱萸碱衍生物单克隆抗体。

所述的吴茱萸碱衍生物能够用于制备吴茱萸碱衍生物标记物。