[发明专利]一种糖肽类抗真菌化合物及其制备方法与应用

说明书

技术领域

本发明涉及药物化合物技术领域，具体地说，涉及一种糖肽类抗真菌化合物及其制备方法与应用。

背景技术

近年来，由于癌症放疗、化疗和器官移植及介入治疗患者人数的增加，临床上广谱抗生素、皮质激素和免疫抑制剂的广泛使用，以及艾滋病的流行，使临床深部真菌感染病例急剧增加，全世界每年诊断出的全身性真菌感染病人近三十万例，在艾滋病患者中，有60％的直接死亡原因是系统性真菌感染（Markus, R. Mucosal and systemic fungal infections in patients with AIDS: Prophylaxis and treatment. Drugs, 2004, 64, 1163-1180.）。真菌病严重威胁人类的生命健康。治疗深部真菌感染的药物中，氮唑类化合物应用最为广泛，目前临床上最常见的氟康唑和伊曲康唑就是氮唑类抗真菌药物。但氟康唑日渐严重的耐药性问题严重限制了它的应用。其它抗真菌药物，如多烯类抗生素、烯丙胺类、吗啉类以及氟嘧啶类等，多存在毒、副作用大（如两性霉素B）、抗菌谱窄、易复发（如5-氟胞嘧啶）等诸多不足（Owens, J. Antifungal drugs: A helping hand. Nat. Rev.Drug. Discov. 2005, 1, 884-885.）。研制高效、广谱、低毒抗深部真菌感染药物已成为一个紧迫的世界性课题，日益引起国内外的重视。

上世纪70年代，科学家从烟曲霉菌中提取出一类能够抑制多种真菌生长繁殖的环肽类化合物——棘球白素（Echinocandins）（Denning, W. D. Echinocandin antifungal drugs. Lancet, 2003, 362, 1142-1151.）。进一步研究发现，该类化合物的作用机制为通过抑制真菌细胞膜中的β-1,3-D-葡聚糖合成酶（Wiederhold, N. P.; Lewis, R. E. The echinocandin antifungals: an overview of the pharmacology, spectrum and clinical efficacy. Expert. Opin. Investig. Drugs. 2003, 12, 1313-1333.），使得真菌细胞壁的主要成分β-1,3-D-葡聚糖的合成受阻，并最终导致真菌的细胞骨架无法形成而死亡（见图1），该类抗真菌化合物与两性霉素B和氮唑类抗真菌药药物无交叉耐药性，由于哺乳类动物细胞不含细胞壁，不产生β-1,3-D-葡聚糖合成酶，所以此类药物选择性高、作用强大、毒性较低，加上使用方便、耐受性好，具有广阔的应用前景，目前对此类化合物的研究已成为当今寻找新型抗真菌药物的热点和新方向。

目前，已经有三个棘球白素类抗真菌药物上市，分别是卡泊芬净（Caspofungin，商品名：科赛斯，Cancidas）、米卡芬净和阿尼芬净，该类药物在临床上主要用于治疗难治的侵入性曲霉菌病和念珠菌病（Yalaz, M.; Akisu, M.; Hilmioglu, S.; Calkavur, S.; Cakmak, B.; Kultursay, N. Successful caspofungin treatment of multidrug resistant Candida parapsilosis septicaemia in an extremely low birth weight neonate. Mycoses. 2006, 49, 242-245.）。其中，卡泊芬净是由默克公司于2001年推出的，是第一个上市的棘白菌素类药物，其化学结构式如下图所示：