[发明专利]具有微孔的海绵状的阿塞那平舌下膜剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种阿塞那平制剂。

背景技术

自氯氮平（Clozapine）于上世纪90年代应用于精神科临床以来，新型非典型抗精神病药已陆续得到广泛应用。阿塞那平（Asenapine）为一种新型非典型抗精神病药，用于成人急性精神分裂症和急性躁狂或伴有双相Ⅰ型障碍（Bipolar Ⅰdisorder）混合发作的治疗。其确切机制仍未十分清楚，可能与多巴胺D2和5-羟色胺2A（5-HT2A）的拮抗作用有关。阿塞那平与多种多巴胺、5-羟色胺、去甲肾上腺素受体和组胺受体亚型有高度亲和力，对N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）和α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异噁唑丙酸（NMPA）受体亦有亲和力。

阿塞那平舌下含片于2009年8月14日由FDA批准上市,2009年11月27日经欧盟批准上市，商品名为Saphris。阿塞那平口服给药的生物利用度很低，因而通过舌下给药，避免首过效应，迅速吸收，在0.5～1.5h内血药浓度达到峰值，Cmax为4ng·mL^-1。

但是精神病人服药的依从性较差，有将舌下片吐出或咽下的可能性。若将舌下片咽下，由于首过效应，生物利用度很低，不能发挥药效。而制成舌下膜剂，放入口中后，立即黏于给药处，不会吞咽下，也不能吐出；通过舌下粘膜吸收，避免首过效应，迅速发挥药效；而且膜剂不需水送服，顺应性好；剂量准确；与口腔速崩片和冻干片相比，生产工艺简单，成本较低。

药膜制剂早在二十世纪七十年代即已有许多研究，如安定药膜（中国医药工业杂志，1976,12（19）），苯乙哌啶药膜（中国医药工业杂志，1976,12（22）），外用避孕药膜（中国医药工业杂志，1977,4-5（45）），硝酸甘油药膜（中国医药工业杂志，1977,12（5）），万年青甙膜（中国医药工业杂志，1980,4（18）），可乐定缓释膜剂（中国医药工业杂志，1981,3（141））等。中国药典也把膜剂作为法定制剂加以收载（中华人民共和国药典1995版、2000版、2005版、2010版）。在国内该剂型由于种种原因，至今未有快速的发展，也未见有新的药膜获准在国内生产，可能与缺少现代化的生产机器，缺少使用方便的美观的包装有关，为此，本发明人已申请了膜剂的生产机器、膜剂的包装机器、膜剂的新的包装形式的专利，以推动膜剂在国内的发展。

相比之下，在国外膜剂在以迅猛之势发展中，作为非处方药的膜剂，美国FDA已批准了9个产品并已上市，如口气清新用膜剂，抗过敏的苯海拉明膜剂等。

膜剂作为处方药也因其制造方便、辅料少、携带方便、不需用水服、起效快、更为经济等众多优点正在取代口崩片、冻干片、分散片等口服制剂，并呈现许多专利，如黏贴在口腔粘膜上的粘附膜剂（US pat,6750,921），可粘在口腔中再慢慢蚀溶的膜剂（US pat,5800,832），也有双层膜剂（US pat,5700,478），也有非口腔粘附性、在口腔内会崩解的膜剂（WO 2008040534（A2））。众多膜剂用于止痛、睡眠障碍等，特别适合于吞噬困难的患者、儿童、易发生呕吐的病人，美国FDA在2005年批准了法莫替丁膜，在2010年又批准了昂丹司琼膜生产，标志处方用药膜将会以较快的速度进入市场。

阿塞那平的水溶性较差，需要均匀分散在高分子材料中；且其味苦，需要加入矫味剂和掩味剂；再加上造孔剂中不溶性微粉的加入，处方中的水不溶性成分的比例较大。发明人发现，当膜处方中水不溶性成分的比例较大时，膜较脆，易碎。不利于生产、运输、保存和使用。通常的做法是加入足够量的增塑剂，但是增大增塑剂比例的同时，高分子材料的比例相对减少，不利于膜的成型。若要在高分子比例较小时，保证膜的强度，就要使用较高分子量、粘度较大的材料，这样，膜的溶解就会减慢，达不到迅速起效的作用。

而当采用发明人在先申请的专利公开的技术制备阿塞那平膜剂时，试验发现，还存在膜较脆、在分切和包装过程中易碎的缺陷，需要加以改进。

发明内容

本发明的目的是提供一种具有微孔的海绵状的阿塞那平膜剂及其制备方法，以克服现有技术存在的缺陷，满足临床的需要。

本发明所述的具有微孔的海绵状的阿塞那平膜剂，其组分包括阿塞那平、水溶性高分子材料和分散在所述的水溶性高分子材料中的水不溶性微粉；

以膜的总重量计，阿塞那平的重量含量为1～40%，优选的为7～30%；