[发明专利]一种地塞米松磷酸钠冻干粉针剂

说明书

技术领域：

本发明涉及一种皮质激素制剂，特别是含有地塞米松磷酸钠的冻干粉针。

背景技术：

地塞米松磷酸钠(DEXAMETHASONE SODIUM PHOSPHATE，简称“地钠”)是一种肾上腺皮质激素类药。具有抗炎、抗过敏、抗风湿、免疫抑制作用，广泛的用于治疗过敏性与自身免疫性炎症性疾病。如结缔组织病、活动性风湿病、类风湿性关节炎、红斑狼疮、严重支气管哮喘、严重皮炎、溃疡性结肠炎、急性白血病等，也用于某些严重感染及中毒、恶性淋巴瘤的综合治疗。常见的剂型为地钠注射液。然而采用注射液剂型由于需要在灌装后进行高温灭菌，高温容易引起产品成品率降低。同时注射液中采用的丙二醇、苯甲醇等辅料，在注射时刺激性较强，有可能引起某些人的过敏反应。

中国专利申请200410016686.x公开了一种地塞米松磷酸钠冻干粉针剂，采用了亚硫酸氢钠亚硫酸钠、硫代硫酸钠、盐酸半胱氨酸等做为稳定剂，甘露醇、乳糖、山梨醇做为冻干支持剂。然而，该申请制备的冻干粉针剂，在高温加速实验中产生出较高的有关物质。

中国专利申请200910250340.9也公开了一种地塞米松磷酸钠冻干粉针剂，然而我们发现，按照该申请说明书中公开的工艺，在制备粉针剂时一次冷冻干燥时的温度4-6℃无法保证药液的凝固状态，因此无法进行冻干粉针的制备。即使将该部温度降低，在其他工艺条件不变的情况下，制得的粉针剂外观也偏黄，并且在高温加速实验的加速实验产生的有关物质也较高。

此外，我们还发现，现有技术中生产的地塞米松磷酸钠冻干粉针剂，在复溶后，经过检测发现注射液中不溶性微粒显著增多，合格率偏低，而不溶性微粒在注射剂质量指标中极为重要却又容易被忽视，过多的不溶性微粒容易造成很多潜在的危害，如引起血栓、肉芽肿以及类似于热原反应，由于绝大多数不溶性微粒均不能被人体代谢，一旦输入体内，造成的风险将会伴随终身，因此降低注射剂的不溶性微粒，已经成为注射剂制剂中的重要问题。

发明内容

为了克服现有技术中的问题，我们提供了一种地塞米松磷酸钠冻干粉针剂及其制备方法，我们意外的发现，在冻干时采用含有一定乙醇的注射用水作为溶剂配制药液，不但能够提高冻干时的生产效率，降低生产时间，采用较低的真空度，从而降低能源和设备消耗，而且值得的粉针剂稳定性提高，制剂中的不溶性微粒也能够显著降低。

一种地塞米松磷酸钠冻干粉针剂，配方为每瓶含有地塞米松磷酸钠1-20mg，赋形剂20-150mg，pH调节剂，所述粉针剂为将配方中成分溶解于溶剂后再经冻干制备而成，其特征是所述的溶剂为含有乙醇的注射用水，配方中的成分溶解于溶剂后制成的药液含有体积百分比5-10％的乙醇。

所述冻干粉针剂。优选每瓶含有50-100mg的赋形剂。

所述的冻干粉针剂，优选为将配方中每瓶的成分溶于溶剂后成1-2ml的药液，再经冻干制备而成。

所述的冻干粉针剂，其特征是所述赋形剂选自乳糖、甘露醇，山梨醇中的一种或几种，优选甘露醇或乳糖。

所述的冻干粉针剂，其特征是所述pH调节剂优选为磷酸盐缓冲剂或氢氧化钠，

所述的冻干粉针剂，其特征是每瓶优选含有地塞米松磷酸钠1-10mg。更进一步优选每瓶含有2mg或5mg或10mg地塞米松磷酸钠。

所述的冻干粉针剂，其特征是优选采用如下方法配制：

将赋形剂用注射用水溶剂，加入处方量乙醇，加入活性炭，40-60℃保温20-30分钟，过滤除炭；加入地塞米松磷酸钠，搅拌使其完全溶解，补加注射用水至全量，用pH调节剂调节pH值至7.5-8.5，将药液经过滤除菌，灌装，冷冻干燥。其中活性炭的加入量为0.5-2.0g/l(与配制后药液总体积相比)。

所述的冻干粉针剂，其特征是冷冻干燥工艺如下：

1)预冻，使产品温度降到-40℃后，在此温度下保温1-3小时，使药液冻结完全。

2)升华干燥，开启真空泵，控制真空度在40Pa以下，逐渐升温至产品温度在-10℃～-8℃，保温2-4h，再升温至-5℃，保温6-8小时

3)二次干燥，控制真空度在40Pa以下，控制产品温度在30-35℃，然后使冷冻干燥箱达到极限真空，保温2-4h。

4)压塞，解除真空轧盖得到成品。