[发明专利]一种盐酸沃尼妙林的化学合成方法

说明书

技术领域

本发明属于抗生素的半合成技术领域，具体涉及一种动物专用抗生素盐酸沃尼妙林的化学合成方法。 

背景技术

盐酸沃尼妙林(Valnemulin hydrochloride)的化学名称为：[[2-[[(2R)-2-氨基-3-甲基-1-氧代丁基]氨基]-1，1-二甲基乙基]硫基]乙酸(3aS，4R，5S，6S，8R，9R，9aR，10R)-6-乙烯基十氢-5-羟基-4，6，9，10-四甲基-1-氧代-3a，9-丙醇-3aH-环戊二烯并环辛烯-8-基酯盐酸盐，化学结构式如1所示。分子量为601.28，性状为白色非结晶粉末，有强吸湿性，溶于水、乙醇，在甲基叔丁基醚中几乎不溶，熔点为174-177℃。 

盐酸沃尼妙林是新一代截短侧耳素类半合成抗生素，属二萜烯类，与泰妙菌素属同一类药物，是动物专用抗生素。主要用于防治猪、牛、羊及家禽的支原体病和革兰氏阳性菌感染。1999年由欧共体批准用于预防与治疗由猪痢疾短螺旋体感染引起的猪痢疾和由肺炎支原体感染引起的猪地方性肺炎，是第一个全欧洲批准的兽用药物预混剂，被列为兽用处方药。2010年9月9日，农业部1457号公告批准我国研制的盐酸沃尼妙林原料及预混剂被农业部批准为国家二类新兽药。因此，在我国兽医临床上具有广阔的应用前景。 

盐酸沃尼妙林的化学合成方法已经有很多文献报道。其中大部分都是以截短侧耳素为原料，经过对甲苯磺酰氯磺化、与二甲基半胱胺盐酸盐反应，然后再与氨基被保护、羧基被活化的的D-缬氨酸反应，最后经水解生成盐酸沃尼妙林。 

中国专利CN102225905A公开了一种制备盐酸沃尼妙林的方法，它是将截 短侧耳素与对甲苯磺酰氯反应后，经1-氨基-2-甲基丙-2-硫醇盐酸盐取代，得到(2-氨基-1，1-二甲基乙基)巯基〕乙酸(3aS，4R，5S，6S，8R，9R，9aR，10R)-6-乙烯基十氢-5-羟基-4，6，9，10-四甲基-1-氧代-3a，9-丙醇-3aH-环戊二烯并环辛烯-(4H)-8基酯备用；另用D-缬氨酸和乙酰乙酸甲酯反应后，与氯乙酸异丁酯成酸酐，再与(2-氨基-1，1-二甲基乙基)巯基〕乙酸(3aS，4R，5S，6S，8R，9R，9aR，10R)-6-乙烯基十氢-5-羟基-4，6，9，10-四甲基-1-氧代-3a，9-丙醇-3aH-环戊二烯并环辛烯-(4H)-8基酯成酰胺后用盐酸脱保护，制得盐酸沃尼妙林，此过程以乙醚为溶剂，吗啉为催化剂。在这条路线中，使用了氯乙酸异丁酯来活化缬氨酸的羧基，增加了活化的难度，在最后一步反应中又使用了乙醚作为溶剂，乙醚沸点低易燃易挥发，在操作上危险性有所增加。 

中国专利CN101318921A也开了一种沃尼妙林的制备方法，包括以下步骤：(1)氯化截短侧耳素制备：以截短侧耳素为原料，与HCl反应，将其转化为氯化截短侧耳素；(2)N-烯丙氧羰基缬氨酸的制备：以缬氨酸为原料，将其与氯甲酸烯丙酯反应，获得氨基被保护的N-烯丙氧羰基缬氨酸；(3)1，1-二甲基-2-(N-烯丙氧羰基缬氨酰氨基)乙硫醇的制备：N-烯丙氧羰基缬氨酸与草酰氯反应获得酰氯，然后酰氯与1，1-二甲基-2-氨基乙硫醇反应获得中间体1，1-二甲基-2-(N-烯丙氧羰基缬氨酰氨基)乙硫醇；(4)沃尼妙林的制备：1，1-二甲基-2-(N-烯丙氧羰基缬氨酰氨基)乙硫醇与氯化截短侧耳素反应，获得氨基被保护的沃尼妙林，在钯碳催化加氢下去保护得沃尼妙林。该方法的缺点是在氯化截短侧耳素时使用了HCl的甲醇溶液，增加了对设备的腐蚀性；在脱烯丙基保护基时使用了钯碳催化剂，钯碳价格太高且不易回收，从而提高了最终产品的成本。 

起始原料截短侧耳素是由高等真菌担子菌纲侧耳属菌种经深层培养产生的一种主要对革兰氏阳性菌和支原体有活性的抗菌物质。作为一种半合成物质的前体，其含量和杂质对合成的盐酸沃尼妙林质量标准有重大影响。重结晶能够有效去除杂质和提高含量，从而对有效去除盐酸沃尼妙林中的杂质和简化纯化过程从源头上提供了保证。 

发明内容

为解决现有的盐酸沃尼妙林合成过程中存在的诸多不足之处，本发明的目的在于提供了一种新的盐酸沃尼妙林的化学合成方法。 

本发明的目的通过以下技术方案得以实现：