[发明专利]一种盐酸沃尼妙林的化学合成方法有效
| 申请号： | 201210131690.5 | 申请日： | 2012-04-28 |
| 公开（公告）号： | CN102675173A | 公开（公告）日： | 2012-09-19 |
| 发明（设计）人： | 张卫元;葛健;薛克友;陈翠兰;刘国庆 | 申请（专利权）人： | 湖北启达药业有限公司 |
| 主分类号： | C07C323/52 | 分类号： | C07C323/52;C07C319/20 |
| 代理公司： | 武汉宇晨专利事务所 42001 | 代理人： | 余晓雪;王敏锋 |
| 地址： | 438000 *** | 国省代码： | 湖北;42 |
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| 摘要： | |||
| 搜索关键词： | 一种 盐酸 沃尼妙林 化学合成 方法 | ||
1.一种盐酸沃尼妙林的化学合成方法，其步骤如下：以精制的截短侧耳素为原料，经对甲苯磺酰氯磺化后，与二甲基半胱胺盐酸盐反应，制得截短侧耳素半胱胺取代物；另外由D-缬氨酸、乙酰乙酸甲酯和氢氧化钾反应制得（R）-2-（1-甲氧羰基-2-烯丙基）氨基-3-甲基丁酸钾，经氯甲酸乙酯活化后与截短侧耳素半胱胺取代物反应，最后通过调节pH值，经反相萃取后，冻干得盐酸沃尼妙林。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤如下：
（1）截短侧耳素的精制
先将截短侧耳素溶于甲基叔丁基醚中，搅拌溶清，然后加入活性炭进行脱色，过滤掉活性炭，滤液加热浓缩至有大量晶体析出时停止加热，冷却至室温，然后继续搅拌4h，晶体经离心分离后，烘干得到截短侧耳素精品；
（2）对甲苯磺酰基截短侧耳素的合成
将对甲苯磺酰氯溶于甲基叔丁基醚，搅拌溶清后，再加入步骤（1）制备的截短侧耳素精品，滴加NaOH溶液，然后升温回流反应3h，然后冷却至室温，过滤得固体，烘干得对甲苯磺酰基截短侧耳素；
（3）截短侧耳素二甲基半胱胺取代物的合成
将步骤（2）合成的对甲苯磺酰基截短侧耳素溶于乙酸乙酯，待溶清后，加入二甲基半胱胺盐酸盐，再加入氢氧化钠，保持温度在50-55℃反应10h，反应完成后，加入硼酸，反应30min；过滤，弃去滤渣，滤液浓缩至干，烘干得截短侧耳素二甲基半胱胺取代物；
（4）（R）-2-（1-甲氧羰基-2-烯丙基）氨基-3-甲基丁酸钾的合成
将氢氧化钾溶于异丙醇中，搅拌溶清后，加入D-缬氨酸和乙酰乙酸甲酯，搅拌回流反应3h后，浓缩至有大量固体析出，停止加热，冷却至室温，继续搅拌1h，过滤得固体，烘干得到（R）-2-（1-甲氧羰基-2-烯丙基）氨基-3-甲基丁酸钾；
（5）盐酸沃尼妙林的合成
将步骤（4）合成的（R）-2-（1-甲氧羰基-2-烯丙基）氨基-3-甲基丁酸钾和N-甲基吗啉溶于甲基叔丁基醚，搅拌溶解，滴加氯甲酸乙酯后，加入步骤（3）合成的截短侧耳素二甲基半胱胺取代物，控制温度在20℃，反应4h；反应完成后，加入纯水搅拌，用盐酸调节pH值恒定在2-2.5之间，搅拌反应5h后，静止分层；收集水层，弃去甲基叔丁基醚层，水层依次用二氯甲烷、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚各萃取一次后，最后收集的水层在真空下抽干残留的有机溶剂后，冻干得到盐酸沃尼妙林产品。
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