[发明专利]罗氟司特N-氧化物的多晶型物、制备方法和药物组合物

说明书

技术领域

本发明涉及药物化合物的多晶型物，具体涉及罗氟司特N-氧化物及其一水合物的多晶型物，此外，本发明还涉及该多晶型物的制备方法及其药物组合物。

背景技术

罗氟司特N-氧化物的化学名：N-(3，5-二氯-1-氧-吡啶-4-基)-3-环丙烷甲氧基-4-二氟甲氧基甲酰胺，它是罗氟司特在体内的代谢物。罗氟司特作为磷酸二酯酶4(PDE4)抑制剂是慢性阻塞性肺病(COPD)的治疗药物。罗氟司特N-氧化物和罗氟司特具有水平相当的PDE4抑制作用。

在生物体内，第二信使cAMP、cGMP分别由腺苷酸环化酶、鸟苷酸环化酶催化生成，调控着糖脂代谢、细胞增殖及分化、分泌作用、血管和呼吸道平滑肌的松弛及炎症因子的释放等广泛的生物功能，磷酸二酯酶超家族则负责将他们降解为5’-AMP、5’-GMP，是环核苷酸唯一的细胞内水解酶。磷酸二酯酶4以cAMP(Km＝1-10μM)为底物，主要表达在脑组织、炎症细胞、心脏组织和平滑肌。由于PDE4广泛的存在于炎症和免疫细胞，PDE4抑制剂具有免疫抑制和抗炎的作用，此外还具有神经保护的作用，因而成为治疗哮喘、COPD、炎症性肠病(IBD)、自身免疫疾病，以及与炎症有关的阿尔茨海默病、帕金森病、中风、糖尿病等疾病的靶点。磷酸二酯酶4抑制剂通过抑制cAMP的降解从而激活cAMP结合蛋白蛋白激酶A(PKA)、环化核苷酸门控阳离子通道(CNG)、鸟苷酸交换因子(cAMP-GEFs或Epac)，其中PKA是最主要的效应蛋白。PKA激活后磷酸化抑制Raf-1、RhoA等蛋白，快速调节内皮细胞的通透性、白三烯B4从中性白细胞中的释放、CD11b的表达等，此外PKA作用于cAMP反应元件结合蛋白(CREB)，抑制NF-κB信号。磷酸二酯酶4抑制剂通过对细胞粘附分子(L-selectin、α4β1 imegrines、CD11b/CD18、ICAM-1等)、趋化因子(IL-8、Eotaxin、MIP-1α等)、细胞增生、迁移、分化的抑制达到抗炎作用，如在淋巴细胞中，cAMP浓度升高会降低TNF-α、INF-γ、IL-2、IL-12、IL-2的表达，在粒细胞中降低IgE的产生和突发性氧化作用等，磷酸二酯酶4抑制剂还表现出抑制或促进细胞凋亡的作用，后者体现在白细胞上，为其用于治疗白血病提供依据，其他的药理作用还包括松弛呼吸道平滑肌、激活囊性纤维化跨膜通道调节因子介导的氯离子释放。

中国申请专利CN1126468A(公开号)公开了一系列氟烷基取代的苯甲酰胺类化合物作为磷酸二酯酶4的抑制剂，其中包括由FDA在2011年批准上市的治疗慢性阻塞性肺病(COPD)的化合物罗氟司特。慢性阻塞性肺病(COPD)特征为肺部气流的慢性阻塞，影响正常呼吸，且不完全可逆，现有的治疗方法有助于减缓病情发展，但一段时间之后会病情会逐渐恶化。COPD的临床治疗药物主要包括：用于抗炎的吸入糖皮质激素(ICS)、扩张支气管的短效/长效β2受体激动剂(SABA/LABA)和短效/长效毒蕈碱受体拮抗剂(SAMA/LAMA)。目前的糖皮质激素疗法最大的弊端在于对糖皮质激素产生抵抗的病人无效，此外，糖皮质激素并不能治愈COPD病理过程中的炎症反应。罗氟司特的上市代表了一种以抗炎为主导的治疗COPD全新方法。然而，罗氟司特具有体重减轻、肠胃道、及精神类的副作用。

国际专利WO0190076公开了罗氟司特N-氧化物作为PDE4抑制剂的制备方法，并公开了在赛拉嗪和氯胺酮麻醉的大鼠实验中，罗氟司特N-氧化物较罗氟司特对麻醉时间的抑制率低，还公开了罗氟司特N-氧化物透过血脑屏障的比例更低，说明其作为PDE4抑制剂在减小呕吐(PDE4抑制剂典型的副作用)和精神副作用方面比罗氟司特更具优势。因此，罗氟司特N-氧化物作为PDE4抑制剂，可成为COPD及哮喘、炎症性肠病(IBD)、自身免疫疾病、阿尔茨海默病、帕金森病、中风、糖尿病等疾病的候选药物。

物质的晶型是物质存在状态的形式，对于有多晶型的化合物而言，不同的多晶型具有不同的理化性质，如熔点、化学稳定性、表观溶解度、溶解速率、光学和机械性质、蒸汽压、密度等。对于有成药潜力的化合物，这些性质可以直接影响此化合物作为原料药和制剂的处理或生产，并且会影响制剂的稳定性、溶解度和生物利用度。

国际专利WO0190076虽然报道了罗氟司特N-氧化物的制备方法，但相关的晶型研究未见描述。总之，对罗氟司特N-氧化物的晶型研究，对挖掘该化合物作为PDE4抑制剂的成药潜力有重要意义。

发明内容