[发明专利]罗氟司特N-氧化物的多晶型物、制备方法和药物组合物

权利要求书

1.N-(3，5-二氯-1-氧-吡啶-4-基)-3-环丙烷甲氧基-4-二氟甲氧基甲酰胺(以下简称“罗氟司特N-氧化物”)的晶型物I，使用Cu-Ka辐射，其X-射线衍射图，以度表示的2θ在5.9±0.2和13.4±0.2有衍射峰。

2.如权利要求1所述的晶型物I，其中，其X-射线衍射图，以度表示的2θ还在6.9±0.2、11.8±0.2、13.9±0.2、17.8±0.2、18.7±0.2、19.3±0.2、21.6±0.2、23.1±0.2、23.5±0.2、24.4±0.2、25.0±0.2有一个或多个衍射峰。

3.如权利要求1或2所述的晶型物I，其DSC扫描最大吸热转变约在181.9℃。

4.如权利要求1或2所述的晶型物I，用KBr压片测得的红外吸收图谱，其特征为在约3215.5cm^-1，3055.9cm^-1，2999.9m^-1，2945.7cm^-1，1655.3cm^-1，1536.5cm^-1，1105.5cm^-1，1059.6cm^-1，1142.9cm^-1，1109.3cm^-1，1104.2cm^-1，886.3cm^-1，867.3cm^-1，833.0cm^-1，753.9cm^-1，723.7cm^-1，637.2cm^-1，619.2cm^-1，525.4cm^-1，478.1cm^-1处有吸收峰。

5.权利要求1至4中任一权利要求所述晶型物I的制备方法，包括如下步骤：

(1)在-10℃～150℃范围内，优选温度范围在20℃～90℃，将罗氟司特N-氧化物或其溶剂化物溶于适量的可溶有机溶媒，溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、乙腈、四氢呋喃、二甲基甲酰胺中的一种溶剂或者一种以上的混合溶剂，溶剂优选二氯甲烷、甲醇、乙醇、乙酸乙酯或四氢呋喃；

(2)在-40℃～40℃范围内，优选温度范围在-20℃～30℃，将步骤(1)所得溶液静置或缓慢搅拌，逐渐析出白色固体；

(3)过滤，用少量上述的可溶溶媒或者不溶性有机溶剂洗涤，得到白色固体，不溶性有机溶剂选自乙醚、石油醚、正己烷、环己烷、甲苯、甲基叔丁基醚中的一种溶剂或者一种以上的混合溶剂；

(4)将收集得到的固体减压下干燥，即得到罗氟司特N-氧化物的晶型物I。

6.罗氟司特N-氧化物一水合物的晶型物II，使用Cu-Ka辐射，其X-射线衍射图，以度表示的2θ在5.1±0.2和10.2±0.2有衍射峰。

7.如权利要求6所述的晶型物II，其中，其X-射线衍射图，以度表示的2θ还在5.4±0.2、12.8±0.2、13.2±0.2、15.4±0.2、16.0±0.2、17.5±0.2、19.4±0.2、20.5±0.2、21.5±0.2、22.1±0.2、23.2±0.2有一个或多个衍射峰。

8.如权利要求6或7所述的晶型物II，其晶胞参数如下列所示：

晶胞大小：

空间群P21/C；

分子/晶胞4；

密度(计算值)(g/cm³)1.46。

9.如权利要求6或7所述的晶型物II，其DSC扫描最大吸热转变约在182.8℃。