[发明专利]一种右旋兰索拉唑合成与纯化的方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物合成领域，具体涉及一种右旋兰索拉唑的合成和纯化的方法。

背景技术

兰索拉唑(Lansoprazole，Cas No.：103577-45-3)是20世纪80年代末由日本Takeda制药公司开发的具有胃酸分泌抑制作用的苯并咪唑类衍生物，于1986年由Nohara Akira等首先合成，并且通过临床实验证明该化合物具有抗溃疡活性、控制胃酸分泌、保护胃黏膜、毒性低等特点，于1992年首次在日本上市。兰索拉唑的化学名为2-[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙基)-2-吡啶基]-甲基亚磺酰基-1H-苯并咪唑，具有式(Lansoprazole)所示的化学结构。

Akira等人首先在US4628098中披露了兰索拉唑的化学结构和制备方法，然后在US4689333A中披露了包含兰索拉唑的药物组合物，以及预防和治疗消化系统溃疡或胃炎的用途。Tadashi等人在US5026560A中披露了含兰索拉唑的制剂和制药用途。

Barberich等人在WO9938512、WO9938513中披露了右旋(R-)兰索拉唑和左旋(S-)兰索拉唑的药效都明显高于消旋的兰索拉唑，且毒副作用却低于消旋的兰索拉唑。现有的研究结果表明，右旋(R-)兰索拉唑的药效好于(S)-构型的兰索拉唑，消旋体的药效主要来自右旋(R-)兰索拉唑。右旋兰索拉唑的具有式(Dexlansoprazole)所示的化学结构。

Kohl等人在WO9208716中披露采用立体选择性氮代衍生化对兰索拉唑进行拆分，将消旋的兰索拉唑经立体选择性氮代衍生化，制得一对非对映异构体，经分离后，再水解得到光学纯的兰索拉唑，但是这种方法的制备过程复杂、产率低，只能制备实验室规模的产品，很难实现产业化。

Graham等人在WO9617077中报道了一种酶拆法，即通过微生物体内的酶催化系统将外消体中的其中一个对映体还原成硫醚的形式，另一个对映体以氧化物的形式存在，进而将两者分离，可以得到单一构型的光学异构体，这种方法成本较高，反应条件苛刻，而且产量十分低，不能够工业化生产的要求。

E.M.拉森等人在CN1157614A中披露了运用sharpless不对称氧化合成法(Katsuki，T.；Sharpless，K.B.J.Am.Chem.Soc.1980，102，5974.)制备光学纯的兰索拉唑的方法，该方法制得的兰索拉唑的对映体过量(e.e.值)在80％以上，收率在30％左右。该种制备方法虽然一定程度上满足工业生产的需要，但是还是存在过程复杂、总收率和纯度低以及产物稳定性差的缺陷，造成了资源和能源的浪费。

因此，开发一种产率和纯度更高、成本较低的制备右旋兰索拉唑的方法还是十分必要的。

发明内容

本发明提供一种右旋兰索拉唑的制备方法，具体包括其合成和精制的方法，具体技术方案如下。

一种制备右旋兰索拉唑的方法，该方法包括如下步骤：式I所示的化合物、L-酒石酸二乙酯悬浮于有机溶剂，滴加催化量的纯化水，搅拌均匀后，加入钛酸四异丙酯，恒温下搅拌溶清，加入有机胺，降温后，加入氧化剂，反应即得包含II所示的右旋拉索拉唑粗品的反应溶液；反应过程如下所示：

优选地，上述的制备右旋兰索拉唑的方法中，所述的有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、甲苯、丙酮中的一种或几种。

优选地，上述的制备右旋兰索拉唑的方法中，所述的恒温的温度为40～80℃。

优选地，上述的制备右旋兰索拉唑的方法中，所述的有机胺为二乙胺、二异丙基乙基胺(DIPEA)、三乙胺中的一种或几种。

优选地，上述的制备右旋兰索拉唑的方法中，所述的降温的温度为-20～20℃。

优选地，上述的制备右旋兰索拉唑的方法中，所述的氧化剂为过氧化氢、过氧化氢异丙苯、间氯过氧苯甲酸或叔丁基过氧化氢。

上述的右旋兰索制备方法中还包括右旋兰索拉唑的纯化步骤：

(1)将反应制得的右旋兰索拉唑的粗品溶液倾倒入搅拌着的低极性有机溶剂中，静置分层后，取析出沉底的油层，溶于乙酸乙酯，然后再加入硫代硫酸钠溶液，搅拌洗涤，过滤后静置分层，将所得有机层，在控温条件下，缓慢向其中滴加正己烷，有白色固体析出；

(2)将上一步获得的右旋兰索拉唑溶解于丙酮或乙腈中，搅拌后加入无机碱溶液，过滤得澄清液，然后向澄清液中缓慢加水，白色固体析出，过滤抽干该固体，真空干燥，得高纯度的右旋兰索拉唑。