[发明专利]一种愈创木酚磺酸多西环素的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种愈创木酚磺酸多西环素的制备方法，属于兽药技术领域。

背景技术

鸡呼吸道疾病是家禽常见的一种病症，其发病率高，传染范围广，传播速度快。在规模化养殖条件下，病毒、细菌、支原体、免疫抑制病病原和不利环境因素等多种原因都可引起呼吸道疾病或混合感染。这种多病因引起的呼吸道疾病比单一感染更多见，而且诊断难度加大。

目前，常用于治疗咳喘的药物主要有四环素类、喹诺酮类及大环内酯类。四环素类与喹诺酮类主要对支原体与大肠杆菌有一定效果；大环内酯类药物主要对支原体有特效，其中泰乐菌素能够阻止大肠杆菌对呼吸道的黏附作用。但是由于畜禽养殖的规模化，造成饲养密度过大，通风效果不好等因素，使得呼吸道疾病或伴随的并发症越来越容易发生，用药频率过高用药量过大导致了畜禽对大多数药都已经产生了耐药性。因此，一种可有效缓解咳喘症状，减少粘液分泌的药物亟待开发。

多西环素(Doxycycline Hyclate)属四环素类广谱抗生素类，临床主要用于治疗畜禽的支原体病、大肠杆菌病、沙门氏菌病、巴氏杆菌病和鹦鹉热等。愈创木酚是一种重要的精细化工中间体，广泛应用于医药、香料及染料的合成。它可被用于合成苯磺酸愈创木酚(愈创木酚磺酸钾)、用作局部麻醉剂或防腐剂，还可以祛痰和治疗消化不良。其衍生产物愈创木酚磺酸钾已经在人药中广泛应用，主要用于慢性支气管炎的治疗。愈创木酚磺酸多西环素，化学名称：6-甲基-4-(二甲氨基)-3，5，10，12，12a-五羟基-1，11-二氧代-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-2-并四苯甲酰胺愈创木酚磺酸盐半乙醇半水合物；具有广谱抑菌作用，其抑菌活性优于土霉素，对畜禽呼吸道粘液过多堵塞气管疗效显著。在合成愈创木酚磺酸多西环素时首先要制备愈创木酚磺酸盐，磺化反应是可逆反应，工业生产往往采用加过量的浓硫酸保证原料的充分反应，因此会剩余过量的硫酸，这为工艺后续处理带来了诸多不便，从而加大了生产本并带来环境污染。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明提供一种愈创木酚磺酸多西环素的制备方法。

本发明的技术方案如下：

一种愈创木酚磺酸多西环素的制备方法，包括如下步骤：

(1)将愈创木酚加入到反应容器中，加入质量分数95～98％的浓硫酸，边加边搅拌，水浴60-100℃，反应时间1-3.5小时；

(2)反应完毕后待溶液冷却至室温，加入多西环素，室温下搅拌反应；薄层色谱法检测反应进行程度；

以上所述原料的摩尔比为愈创木酚∶浓硫酸∶多西环素＝1～2∶0.5～1∶1～2。

(3)步骤(2)反应完毕后，加入与反应液等体积的有机溶剂，边加边搅拌，结晶析出后，过滤，滤液再用有机溶剂洗涤2～3次，将过滤所得的固体，减压蒸除有机溶剂，即得。经高效液相色谱法测定含量，愈创木酚磺酸多西环素产品纯度≥99％。

根据本发明优选的，所述原料的摩尔比为愈创木酚∶浓硫酸∶多西环素＝1∶0.7～0.9∶1。

进一步优选的，愈创木酚∶浓硫酸∶多西环素摩尔比＝1∶0.85∶1。

根据本发明优选的，步骤(1)所用浓硫酸是质量分数98％硫酸。

根据本发明优选的，步骤(1)反应温度为水浴65～80℃，反应1～1.5小时。

根据本发明优选的，步骤(2)所述薄层色谱法检测反应进行程度是，在加入多西环素后并使其完全溶解后，每隔10分钟点板一次，用9∶1体积比的醋酸铵-乙腈展开，碘显色，不再显示多西环素原料斑点视为反应完成。

根据本发明优选的，步骤(3)所述的有机溶剂为正丁醇、三氯甲烷、二氯甲烷或乙腈。进一步优选的，步骤(3)所述的有机溶剂为正丁醇。

本发明方法的特点：本发明以浓硫酸为磺化试剂，并优选适当的用量比例，在愈创木酚磺化反应后，剩余的硫酸不经过分离，直接与多西环素进行成盐反应。最终反应完毕后，采用结晶的方法分离纯化愈创木酚磺酸多西环素。所得愈创木酚磺酸多西环素产品纯度在99％以上。

通过本发明方法制备愈创木酚磺酸多西环素具有制备工艺简单，环境污染小的特点。反应剩余原料经过分离纯化后，可循环利用。本发明方法可有效简化后续处理并保证反应完全，产品得率高。

附图说明

图1是实施例1产品的高效液相色谱图。纵坐标是电压(mV)，横坐标是时间(分钟)，峰1是溶剂杂质峰，峰2是愈创木酚磺酸多西环素峰。