[发明专利]稳定的聚乙二醇化药物型胶束组合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种疏水性药物与其亲水性聚合物衍生物形成的胶束组合物及其制备方法，具体涉及以聚乙二醇化紫杉醇为胶束载体材料制备紫杉醇的胶束组合物，属于药物制剂领域。

背景技术：

紫杉醇是从紫杉属植物太平洋紫杉树中分离得到的天然二萜类物质，其分子式为C47H51NO14，分子量为853.9。紫杉醇是目前广泛使用的一种天然抗癌药物，其作用机制主要是与游离的微管次体结合，并且不断促进微管聚合，进而干扰有丝分裂和细胞复制的进行；紫杉醇注射液在1992年经美国药物食品管理局批准为抗癌新药，用于治疗卵巢癌、乳腺癌、皮肤癌、肺癌等多种癌症，具有非常明显的治疗作用。

紫杉醇，脂溶性强，易溶于氯仿、乙醇等有机溶剂；难溶于水，其溶解度小于0.004g/L，为了改善紫杉醇在水溶液中的溶解度，应用了Cremophor EL(聚乙氧基蓖麻油和环氧乙烷的缩合产物)与无水乙醇1∶1的混合液来增溶紫杉醇。Cremophor EL已被证实是有较大毒副作用，在给狗静脉给药后会产生血管舒张、呼吸困难、昏睡、低血压和死亡，而且该溶媒具有血管高致敏性，临床使用前，需要通过抗组胺药进行预处理，使得紫杉醇注射剂在临床上的应用受到很多限制。

目前增加紫杉醇水溶性的方法主要有二类，一类是利用紫杉醇母核C2’位、C7位的羟基引入水溶性基团，获得水溶性紫杉醇衍生物；另一类是通过制备紫杉醇的微粒制剂，如乳剂、脂质体和胶束等。中国专利(公开号CN1895676)以聚乙二醇为载体，羟基乙酸或乳酸作为连接臂的紫杉烷类水溶性前药，与紫杉醇相比，水溶性和抑瘤率明显增强。中国专利00109748.2利用氨基酸或寡肽把水溶性的聚乙二醇与紫杉醇化合键合起来构成紫杉醇水溶性衍生物。这些亲水性衍生物虽然都能在一定程度上增大紫杉醇的水溶性，但这些亲水性聚合物修饰方法有一个共同的不足之处，PEG载体对药物分子的载药量非常有限，一般每一条PEG链只能连接一个紫杉醇分子。近年来，以两亲性共嵌段聚合物为载体材料制备难溶性药物的胶束递药系统已被广泛的应用。韩国Samyang公司研制的胶束化紫杉醇Genexol-PM已在韩国上市，该产品以二嵌段聚合物聚乙二醇-聚乳酸为胶束载体材料。有人采用二嵌段聚合物聚乙二醇-聚乳酸制备了紫杉醇胶束载体系统，紫杉醇同位素分布试验显示，此胶束进入体内后，胶束迅速解体，释放药物。(Zhang X.，et al.，Anti-tumor efficacy and biodistribution of intravenous polymeric micellar paclitaxel.Anticancer Drugs，1997，8(7)：696-701；Kim S.C.，et al.，In vivo evaluation of polymeric micellar paclitaxel formulation：toxicity and efficacy.J Control Release，2001，72(1-3)：191-202)。另外，中国专利(公开号102198083)公开了一种以二嵌段聚合物甲氧基聚乙二醇-聚己内酯为载体材料的紫杉烷类药物胶束，载药量可达到5-16％，与市售制剂相比，消除较快，可以减小紫杉醇对血管的毒性。以二嵌段聚合物为载体制备的紫杉醇胶束能够显著降低的毒性，但此类微粒给药普遍存在体外物理稳定性问题和体内易降解性问题。

发明内容

本发明的目的是提供一种稳定的疏水性药物与其聚乙二醇衍生物形成的胶束组合物及其制备方法，克服现有技术中诸如表面活性剂毒性、载药量低以及物理稳定性问题。

本发明通过以下技术方案实现上述目的：

本发明提供一种聚乙二醇化紫杉醇型胶束组合物，该胶束组合物以聚乙二醇化紫杉醇为胶束载体材料，并将游离的紫杉醇包封在具有核壳结构胶束的内核中；

其中所述聚乙二醇化紫杉醇为聚乙二醇通过小分子连接臂与紫杉醇C2’位或C7位的羟基共价结合形成的一端为疏水性结构、另一端为亲水性结构和中间为小分子连接臂的两亲性衍生物，其结构示意图可简单表示为：

PEG-Linker-PTX

其中，PEG为聚乙二醇；Linker为小分子连接臂，其分子量为20～500道尔顿；PTX为紫杉醇。

其中小分子化合物用作连接臂，其二端分别通过共价键与亲水性聚乙二醇和紫杉醇结合。小分子连接臂的分子量为20～500道尔顿。小分子连接臂选自：脂肪族二元酸、羟基乳酸、乳酸、寡肽和二元醇。小分子连接臂优选为丁二酸。