[发明专利]具有2个不同配体在顺位的动态抗癌铂化合物

说明书

技术领域

本发明属于医药领域，涉及一系列动态铂化合物，以及用所述铂化合物治疗癌症的方法，所述铂化合物的毒性低于目前可得的铂药物。

背景技术

自B.Rosenberg发现其抗肿瘤活性以来，顺铂或顺二氯二氨合铂(商业名称为)已经用作化疗剂约20多年。1995年10月23日的化学与工程新闻期刊(Chemical & Engineering News)报道，“顺铂在十九世纪首次被合成，但其抗癌活性直到20世纪60年代才被发现。1979年，顺铂被食品和药物管理局(FDA)批准用于睾丸和卵巢肿瘤和头颈部癌症的临床治疗”。《医师案头参考》(Physician’s Desk Reference)也说明顺铂可用于治疗睾丸癌、卵巢癌和膀胱癌。

作为第一代铂药物，顺铂因其抗癌功效仍然被广泛使用。然而，顺铂远非完美的抗癌药物。卡铂被FDA批准作为第二代铂药物。与顺铂相比，卡铂似乎具有更好的治疗指数且更广泛地使用。然而，卡铂仍具有显著的毒性，重复治疗会导致抗药性。近期趋势表明本领域仍有兴趣寻找显著改善的铂药物。第三代铂药物，奥沙利铂投放欧洲市场也好几年了。其功效低于现有的铂药物，但它的毒性看来较低。顺铂，卡铂和奥沙利铂的结构如下所示：

现有抗癌铂药物相关的问题

已知顺铂作为DNA复制过程的抑制剂而起作用，失去复制能力，癌症细胞最终将死亡。据信，抑制作用是顺铂与DNA之间经由两个不稳定的Pt-Cl键的水合作用形成链内交联所致，尤其是在DNA复制过程中。然而，顺铂攻击细胞的选择性不大。卡铂和奥沙利铂以类似方式起作用。随着铂药物破坏癌性细胞，它也损害正常细胞。

为改善铂药物，有待解决的最关键挑战之一是显著改善其治疗指数(大多定义为功效与毒性之比)。理想的抗癌铂药物应具有良好的治疗指数。不幸的是，铂药物基本上通过其细胞毒性杀伤癌细胞而起作用，因此，提高这种药物的功效有可能因毒性增强而增加副作用。多年来，这种功效-毒性两难困境已经阻碍铂化合物的进一步发展。

虽然已有许多顺铂的类似物已被合成，但其中大多基于顺铂，卡铂和奥沙利铂的结构，在分子结构的设计上并没有根本的改变。直到Shaw的美国专利(US7,160,908，US6,548,541，和US6,534,096)中揭示了基于动态分子平台(DMP)的动态铂化合物的发明，铂化合物的结构设计方面才有了根本的改变，在水性环境中，动态铂化合物存在两种形式：活性形式(或“开启(ON)形式”)和非活性形式(或“关闭(OFF)形式”)。这两种形式以平衡态共同存在，而该平衡态可根据环境的pH而偏向于其中任一种形式。当pH较低(如实体瘤，尤其是大型肿瘤)时，平衡偏向于能有效杀伤癌细胞的活性形式。当pH较高(如正常组织)时，平衡偏向于非活性形式，该形式没有活性，不会杀伤正常细胞。作为现有技术的美国专利US7,160,908中的一些动态铂化合物如下所示：

虽然本发明公开的也是基于DMP的一系列新的动态铂化合物，但是本系列的铂化合物具有显著改善之处。

发明内容

本发明的目的是为了明显改善铂药物的性能，必须处理和解决功效-毒性两难困境。因此，本发明的目的是提供具有独特性质的一系列新的动态铂化合物。

在本发明的第一方面，提供了一种铂化合物，其包含结构如下所示的化合物I或化合物II或其水合物形式化合物III或化合物IV：

上述各式中，R为-H、2-Cl、3-Cl、4-Cl、2，4-(Cl)₂、2，4，6-(Cl)₃、2-F、3-F、4-F、2，4-(F)₂、2，4，6-(F)₃、2-Br、3-Br、4-Br、2，4-(Br)₂、2，4，6-(Br)₃、2-CF₃、4-CF₃、2，4-(CF₃)₂、4-Br-2-Cl、4-Br-3-Cl、2-Br-4-Cl、或低级烃基。

在另一优选例中，所述低级烃基是指包含1至6个碳原子，优选1至3个碳原子的直链或支链烃基(如烷基、烯基)，优选的低级烃基包括甲基、乙基、或丙基等低级烷基。

在本发明的第二方面，提供了一种本发明所述的铂化合物的用途，它被用于制备治疗癌症的药物。