[发明专利]盐酸贝西沙星的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种氟喹诺酮类抗菌药物的制备方法，更具体地，涉及一种盐酸贝西沙星的制备方法。

背景技术

盐酸贝西沙星(besifloxacin hydrochloride，I)，化学名为(R)-7-(3-氨基六氢-1H-氮杂-1-基)-8-氯-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸盐酸盐，于2009年在美国上市。临床上使用0.6％的盐酸贝西沙星眼用混悬液，主要用于治疗细菌性结膜炎，在临床中显示出优越的杀菌效果。盐酸贝西沙星的结构式如下所示：

已见文献报道的盐酸贝西沙星的合成方法很少，归纳起来主要有以下二种方法：

中国专利CN101522662A报道的以1-环丙基-6，7-二氟-8-氯-1，4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸和带有3-硝基苯基亚烷基保护基的(R)-3-(3-硝基亚苄基氨基)-六氢氮杂为原料，缩合后水解脱去3-硝基亚苄基得到盐酸贝西沙星。文献未给出详细实施例，反应式如下：

王亚娟等报道了以1-环丙基-6，7-二氟-8-氯-1，4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸和带Boc保护基的(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-六氢氮杂为起始原料，在DBU的存在下，缩合后，再由无水酸脱去Boc保护基，转盐酸盐得到盐酸贝西沙星(河北化工，2011，23(7)：13～14.)。反应式如下：

中国专利CN101522662A不仅未给出详细实施例，且在本发明的研究过程中曾多次重复该方法，都未能得到目标产品。在王亚娟等报道的方法中，缩合反应的收率仅58.2％，脱Boc保护基的收率仅36.4％，且(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-六氢氮杂不易制备。

发明内容

本发明的目的在于提供制备盐酸贝西沙星的新方法，旨在克服以上合成方法中的缺点，使之稳定可靠、高效、适合工业化生产。

大多数氟喹诺酮药物的结构特征之一是喹诺酮母环的6位带有氟原子，在其合成路线中，常用6位和7位二个氟原子取代的母环和含氮的侧链进行7位的亲核取代反应来制备氟喹诺酮药物。因此在7位发生亲核取代反应时不可避免的会发生6位氟原子被取代的副反应，导致亲核取代反应的收率下降。为了提高7位亲核反应的选择性，在氟喹诺酮类药物的合成工艺研究中，常常用硼酸和乙酸酐与氟喹诺酮母环反应，形成硼酸酯螯合物。由于4位羰基上氧原子的孤对电子向硼原子的空轨道转移，极大地加强了羰基的吸电子作用，活化了7位的氟原子或氯原子。不仅可以提高亲核缩合反应的选择性，且可以降低反应温度，减少副反应和杂质的产生，提高反应收率。

本发明采用在有机碱的存在下，以1-环丙基-6，7-二氟-8-氯-1，4-二氢-4-氧-喹啉-3-羧酸-O³，O⁴-二乙酸合硼酯(II)和(R)-3-三苯甲基氨基-六氢氮杂(III)或其盐为原料，在有机溶剂中加热反应2～8小时，得到(R)-7-(3-三苯甲基氨基-六氢氮杂-1-基)-8-氯-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧-3-喹啉-O³，O⁴-二乙酸合硼酯(IV)。其中，有机碱选自三乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶、DBU中的一种或多种；有机溶剂选自DMF、DMSO、正丁醇、乙醇、乙腈中的一种或多种的混合溶剂；反应温度为40℃至所使用溶剂的常压沸点温度；(R)-3-三苯甲基氨基-六氢氮杂(III)的盐选自苯磺酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、樟脑磺酸盐、L-酒石酸盐、L-扁桃酸盐、L-苯丙氨酸盐、L-焦谷氨酸盐中的一种；反应中1-环丙基-6，7-二氟-8-氯-1，4-二氢-4-氧-喹啉-3-羧酸-O³，O⁴-二乙酸合硼酯(II)、(R)-3-三苯甲基氨基-六氢氮杂(III)或其盐、有机碱的投料摩尔比为1∶0.8～1.5∶1.5～5.0。

然后，(R)-7-(3-三苯甲基氨基-六氢氮杂-1-基)-8-氯-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧-3-喹啉-O³，O⁴-二乙酸合硼酯(IV)在有机溶剂中加热反应2～10小时，得到贝西沙星前体(R)-7-(3-三苯甲基氨基-六氢氮杂-1-基)-8-氯-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧--3-喹啉羧酸(V)。其中，有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈中的一种或多种的混合溶剂；反应温度为40℃至所使用溶剂的常压沸点温度。