[发明专利]一种含瑞格列奈和盐酸二甲双胍的复方固体速释制剂及其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，特别是涉及一种瑞格列奈与盐酸二甲双胍的固体复方速释制剂及其制备方法和用途。

背景技术

糖尿病是由遗传因素、免疫功能紊乱、微生物感染及其毒素、自由基毒素、精神因素等各种致病因子作用于机体导致胰岛功能减退、胰岛素抵抗等而引发的糖、蛋白质、脂肪、水和电解质等一系列代谢紊乱综合征，临床上以高血糖为主要特点，血糖一旦控制不好会引发并发症，导致肾、眼、足等部位的衰竭病变。根据糖尿病患者显示出的病理学特点主要分为1型糖尿病和2型糖尿病。1型糖尿病为胰岛素依赖型，因胰岛素分泌缺乏，依赖外源性胰岛素补充以维持生命。2型糖尿病为非胰岛素依赖型，特点是人体自身能够产生胰岛素，但细胞无法对其作出反应，使胰岛素的效果大打折扣。在糖尿病患者中，2型糖尿病所占的比例约90％。

盐酸二甲双胍并不直接刺激胰岛素分泌，而主要是通过抑制肝脏的糖异生，促进外周胰岛素靶组织对葡萄糖的摄取和改善机体的胰岛素敏感性，能明显改善患者的糖耐量和高胰岛素血症，降低血浆游离脂肪酸和血浆甘油三酯水平。盐酸二甲双胍一般不会对2型糖尿病患者或正常血糖的患者产生低血糖症。盐酸二甲双胍治疗后，胰岛素的分泌保持不变，而降低空腹胰岛素水平及每日血浆胰岛素水平。

瑞格列奈为氨甲酰甲基苯甲酸衍生物，通过与胰岛β细胞膜上的特异性受体结合，促进与受体偶联的ATP敏感性钾通道关闭，抑制钾离子从β细胞外流，细胞膜去极化，钙通道开放，钙离子内流，促进胰岛素分泌。瑞格列奈因为独特药代动力学特点快速吸收、快速代谢、两餐间能迅速恢复到基础状态，加上小于8％经过肾脏代谢，代谢产物无活性，并且随餐服药避免漏餐误餐引起的低血糖，以上四点结合起来大大减少了服用瑞格列奈发生低血糖的风险性。

瑞格列奈与二甲双胍合用对控制血糖有协同作用。所以，本发明开发了瑞格列奈与盐酸二甲双胍的固体复方速释制剂，以方便相关患者服用。

目前，在中国申请的瑞格列奈与二甲双胍复方制剂的专利有两项，申请号分别为200910105692.5和201010118421.6。申请号为200910105692.5的专利，虽然说明书中也提到了片剂、胶囊剂，但片剂和胶囊剂的制备工艺采用的都是将瑞格列奈和盐酸二甲双胍一起与辅料混合，加入粘合剂一起制粒；尽管在实施例1中采用分开制粒的方式，分成瑞格列奈速释颗粒部分和瑞格列奈二甲双胍缓释颗粒部分，但还是将盐酸二甲双胍与瑞格列奈一起制粒得到了缓释颗粒部分；在说明书中涉及固体制剂制粒的，盐酸二甲双胍都是与瑞格列奈一起与辅料混合制粒。本发明中，盐酸二甲双胍与瑞格列奈是分别制粒然后再混合压片或者装填胶囊。申请号为201010118421.6的专利，涉及的是瑞格列奈和盐酸二甲双胍的缓释制剂，而本发明是关于瑞格列奈和盐酸二甲双胍速释制剂的。所以，本发明与上述两个发明是不同的。

在本发明中，针对瑞格列奈与盐酸二甲双胍一起混合制粒时，受盐酸二甲双胍影响，瑞格列奈的有关物质有显著增加影响药品质量的情况，我们将瑞格列奈和盐酸二甲双胍分别与辅料混合制粒，再进行混合压片或者装填胶囊，有效避免了瑞格列奈与盐酸二甲双胍的大面积接触，在室温长期放置过程中瑞格列奈的有关物质保持不变。

发明内容

本发明是提供一种以瑞格列奈和盐酸二甲双胍为活性成份的固体复方制剂及其制备方法，主要是解决水难溶性药物瑞格列奈的快速释放以及放置过程中瑞格列奈有关物质增加的问题。采用常规的制备工艺制备复方瑞格列奈二甲双胍固体速释制剂时，一般将两个活性成分与相应的药用辅料一起混合制粒，然后压制成片或者装填成胶囊，这样的结果是瑞格列奈与盐酸二甲双胍直接接触。处方前研究结果显示，瑞格列奈和盐酸二甲双胍直接接触时，随放置时间的延长，瑞格列奈的有关物质有明显增加。采用常规的制备工艺制备的复方瑞格列奈二甲双胍速释固体制剂，受盐酸二甲双胍的影响，在放置过程中瑞格列奈的有关物质会明显变大，降低了药物服用的安全性。本发明将瑞格列奈和盐酸二甲双胍分别与适量的药用辅料混合制粒分别得到瑞格列奈颗粒和盐酸二甲双胍颗粒，然后按剂量比例将瑞格列奈颗粒和盐酸二甲双胍颗粒混合，加入适量的润滑剂后混合均匀，装填成胶囊或者压制成片，或者同时加入适量的润滑剂和外加崩解剂混匀后压制成片。这样得到的固体复方制剂，由于瑞格列奈与盐酸二甲双胍不是直接接触，在室温条件放置过程中，瑞格列奈的有关物质基本不变，稳定性好。

在本发明的固体复方制剂中，在每个剂量单位中，瑞格列奈为0.5mg-4mg，盐酸二甲双胍为250mg-2g；优选瑞格列奈为0.5mg、1mg和2mg，盐酸二甲双胍为500mg、850mg和1g。