[发明专利]法舒地尔乙酸盐及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种新化合物法舒地尔乙酸盐及其制备方法和应用，属于医药化工技术领域。

背景技术

法舒地尔为异喹啉磺胺类物质，化学名称为六氢-1-(5-磺酰基异喹啉)-1H-1,4-二氮杂卓，英文名fasudil，由日本旭化成株式会社（Asahi Kasei Pharma）研究开发，具有强大的扩血管作用和保护缺血脑组织的作用，属于Rho-激酶抑制剂。法舒地尔于1995年在日本上市，目前上市药物为其单盐酸盐形式，用于改善蛛网膜下腔出血后的脑血管痉挛及随之引起的脑缺血症状。目前该药物新的适应症—急性脑血栓也在日本等待批准。

在已报道的盐酸法舒地尔的制备方法中，主要采用5-异喹啉磺酰氯与高哌嗪反应得到法舒地尔的粗品，该粗品经柱层析分离纯化制得法舒地尔，最后与盐酸成盐制得目标产物盐酸法舒地尔。

在现有技术中，法舒地尔粗品中的主要杂质为式（II）所示的双酰化产物，为去除法舒地尔粗品中的双酰化产物及其他杂质，获得较好纯度的法舒地尔，工艺中一般采用柱层析方法。但该方法的硅胶用量大，需要毒性较高的氯仿或者二氯甲烷作为洗脱液，溶剂易挥发，损耗大，分离纯化周期长，成本高，更重要的是该方法大大限制了工艺规模，不适合规模化的工业生产。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明提供了一种新的中间体化合物，六氢-1-(5-磺酰基异喹啉)-1H-1,4-二氮杂卓乙酸盐，即法舒地尔乙酸盐，结构式如式（I）所示：

其中n=1或2。

该法舒地尔乙酸盐的制备方法为：在有机溶剂中，将法舒地尔与冰乙酸于0-60℃反应制得，反应方程式如下：

反应完毕，缓慢降温至2-8℃范围内析晶6-8小时，抽滤，洗涤，干燥得法舒地尔乙酸盐。

其中，所述的有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、二氯甲烷、三氯甲烷、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺，四氢呋喃中的一种或多种。

在制备过程中，由于冰乙酸为弱的有机酸，能够与法舒地尔游离碱成盐，但不能与碱性较弱的双酰化产物反应成盐。法舒地尔粗品中的法舒地尔通过与冰乙酸成盐后通过结晶析出，而双酰化杂质因不能与冰乙酸成盐而继续留在母液中，因此，该成盐过程可以有效去除法舒地尔粗品中的双酰化产物，得到高纯度的法舒地尔乙酸盐。为了保证法舒地尔粗品能够充分溶解，与冰乙酸反应成盐充分，反应温度控制在0-60℃，优选40-60℃。一般为了防止局部试剂过量和可能出现的放热效应，冰乙酸采用滴加的方式。另外，在该制备过程中，法舒地尔与冰乙酸的摩尔比不同，得到的法舒地尔的乙酸盐也不相同：当冰乙酸与法舒地尔的摩尔比为1-1.1：1时，得到法舒地尔单乙酸盐；当冰乙酸与法舒地尔的摩尔比为2-4：1时，得到法舒地尔双乙酸盐。

本发明中法舒地尔乙酸盐的分子式及其分子量如表1所列：

表1    法舒地尔乙酸盐的分子式及其分子量

名称分子式分子量法舒地尔单乙酸盐（n=1）C₁₄H₁₇N₃O₂S·CH₃COOH351.42法舒地尔双乙酸盐（n=2）C₁₄H₁₇N₃O₂S·2CH₃COOH411.47