[发明专利]一种嵌段共聚物-多西他赛结合物、其制剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种嵌段共聚物-多西他赛结合物、其胶束制剂、冻干胶束制剂及其制备方法，属于医药化工技术领域。

背景技术

多西他赛(Docetaxel，DTX)是一种新型的紫杉烷类抗肿瘤药物，由欧洲红豆杉属植物浆果紫衫(European yew tree，Taxus baccata L.)的针叶中提取的前体化合物10-脱乙酰基浆果赤霉素III，再经半合成的产物，化学结构见附图1。其作用机制与紫杉醇类似，通过刺激导管素的聚合，促进微管蛋白装配成稳定的微管，同时抑制其解聚，并致使细胞增殖停止在有丝分裂静止期(G₂/M)的阶段。其对微管结合部位的亲和力是紫杉醇的2-4倍，抗癌谱广，适用于多种癌症的治疗包括晚期和转移性乳腺癌、卵巢癌、小细胞肺癌和非小细胞肺癌、头颈癌和前列腺癌等。

尽管多西他赛具有良好的抗癌活性，但是一些不良反应限制了其临床应用，包括水溶性差、半衰期短和体内非特异性分布等。目前临床应用的注射剂采用聚山梨酯80和乙醇混合溶剂增溶多西他赛，商品名为，泰索帝或多帕菲这种溶剂系统会引起一些毒副作用，如超敏反应、溶血作用和神经毒性等。患者给药前需预服地塞米松等药物以减轻不良反应，临床用药不方便，用药安全性低。因此，开发方便、安全的给药系统成为多西他赛临床应用亟待解决的问题。

近年来，聚合物键合药的研究与开发引起了广泛关注。所谓“聚合物键合药”也称为聚合物前药，是指将药物分子共价连接到高分子聚合物上，其在体内生理条件下，药物分子从高分子聚合物上解离出来，发挥疗效。

发明内容

本发明的目的是为克服上述现有技术的不足，提供一种嵌段共聚物-多西他赛结合物、其胶束制剂、冻干胶束制剂及其制备方法，该结合物由聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯(PEO-b-PPO-b-PEO，商品名为Pluronics(BASF公司))三嵌段共聚物与多西他赛通过酯键键合而成，其也能够在Pluronics端羟基上连接主动靶向因子使之具主动靶向功能。

为实现上述目的，本发明采用下述技术方案：

一种嵌段共聚物-多西他赛结合物，该结合物由PEO-b-PPO-b-PEO嵌段共聚物与多西他赛通过酯键键合而成。

由PEO-b-PPO-b-PEO的端羟基与多西他赛的2’或7位羟基之一转换为羧基后通过酯键键合而成。

所述PEO-b-PPO-b-PEO的化学结构如下：

其中n为1-100的偶数，m为15-100的整数。

在PEO-b-PPO-b-PEO的端羟基连接有主动靶向因子。所述主动靶向因子是指能与人体内的特定正常或病变组织、器官、细胞或细胞内特定部位产生特异性结合的物质，包括但不限于叶酸、天门冬酰胺酰甘氨酰精氨酸(NGR)、精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(RGD)、血管内皮生长因子(VEGF)、表皮生长因子(EGF)、VEGF抗体、EGF抗体、VEGF受体的抗体和EGF受体的抗体。

聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯(PEO-b-PPO-b-PEO)聚合物结构中含有两个端羟基，可以一端键合药物，另一端连接主动靶向因子，使形成的聚合物胶束具有高载药量、高稳定性和主动靶向功能。或是采用混合载体材料，即将连有药物的载体与连有靶向因子的载体混合制备。

本发明还提供了上述嵌段共聚物-多西他赛结合物的制备方法，其步骤如下：

(1)将PEO-b-PPO-b-PEO的端羟基转换为端羧基或将多西他赛的2’或7位羟基转换为羧基：

在催化剂存在下，在无水有机溶剂中，将PEO-b-PPO-b-PEO或多西他赛与酸酐在室温下进行酯化反应，获得含有端羧基的PEO-b-PPO-b-PEO或羧基化的多西他赛。

(2)PEO-b-PPO-b-PEO的端羧基与多西他赛的2’或7位羟基发生酯化反应，或PEO-b-PPO-b-PEO的端羟基与多西他赛的羧基发生酯化反应，形成高分子多西他赛前药——嵌段共聚物-多西他赛结合物：

在无水有机溶剂中，在缩合剂和催化剂存在下，将PEO-b-PPO-b-PEO的端羧基与多西他赛的2’或7位羟基或PEO-b-PPO-b-PEO的端羟基与多西他赛的羧基进行酯化反应，获得嵌段共聚物-多西他赛结合物。