[发明专利]一种嵌段共聚物-多西他赛结合物、其制剂及其制备方法

权利要求书

1.一种嵌段共聚物-多西他赛结合物，其特征在于，该结合物由PEO-b-PPO-b-PEO嵌段共聚物与多西他赛通过酯键键合而成。

2.如权利要求1所述的嵌段共聚物-多西他赛结合物，其特征在于，由PEO-b-PPO-b-PEO的端羟基与多西他赛的2’或7位羟基之一转换为羧基后通过酯键键合而成。

3.如权利要求1所述的嵌段共聚物-多西他赛结合物，其特征在于，所述PEO-b-PPO-b-PEO的化学结构如下：

其中n为1-100的偶数，m为15-100的整数。

4.如权利要求1或2或3所述的嵌段共聚物-多西他赛结合物，其特征在于，在PEO-b-PPO-b-PEO的端羟基连接有主动靶向因子；所述主动靶向因子包括叶酸、NGR、RGD、VEGF、EGF、VEGF抗体、EGF抗体、VEGF受体的抗体或EGF受体的抗体。

5.权利要求1-4任一项所述的嵌段共聚物-多西他赛结合物的胶束制剂。

6.如权利要求5所述的嵌段共聚物-多西他赛结合物的胶束制剂，其特征在于，在胶束水溶液中加入冻干保护剂，冷冻干燥后得到嵌段共聚物-多西他赛结合物胶束冻干制剂。

7.权利要求1或2或3所述的嵌段共聚物-多西他赛结合物的制备方法，其特征在于，其步骤如下：

(1)将PEO-b-PPO-b-PEO的端羟基转换为端羧基或将多西他赛的2’或7位羟基转换为羧基：

在催化剂存在下，在无水有机溶剂中，将PEO-b-PPO-b-PEO或多西他赛与酸酐在室温下进行酯化反应，获得含有端羧基的PEO-b-PPO-b-PEO或羧基化的多西他赛。

(2)PEO-b-PPO-b-PEO的端羧基与多西他赛的2’或7位羟基发生酯化反应，或PEO-b-PPO-b-PEO的端羟基与多西他赛的羧基发生酯化反应，形成嵌段共聚物-多西他赛结合物：

在无水有机溶剂中，在缩合剂和催化剂存在下，将PEO-b-PPO-b-PEO的端羧基与多西他赛的2’或7位羟基或PEO-b-PPO-b-PEO的端羟基与多西他赛的羧基进行酯化反应，获得嵌段共聚物-多西他赛结合物。

8.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)和(2)中所述催化剂包括吡啶、三乙胺或4-二甲氨基吡啶，单独或混合使用，其用量是羟基摩尔数的0.5-2倍；有机溶剂包括1，4-二氧六环、二氯甲烷、丙酮、四氢呋喃、二甲基亚砜或二甲基甲酰胺，单独或混合使用；步骤(1)中所述酸酐包括丁二酸酐、马来酸酐或二羟基乙酸酐，其用量是羟基摩尔数的1-2倍；步骤(2)中所述缩合剂包括二环己基碳二亚胺、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳酰二亚胺或N，N’-二异丙基碳二亚胺，其用量是羧基摩尔数的1-2倍；步骤(2)中所述多西他赛或羧基化多西他赛的摩尔用量是PEO-b-PPO-b-PEO端羧基或端羟基的1-3倍。

9.权利要求5所述的嵌段共聚物-多西他赛结合物的胶束制剂的制备方法，其特征在于，其采用物理方法制备，物理方法包括透析法、薄膜分散法、乳化溶剂-挥发法或纳米沉淀法。

10.权利要求6所述的嵌段共聚物-多西他赛结合物的胶束制剂的制备方法，其特征在于，所述冻干保护剂包括乳糖、甘露醇、蔗糖、海藻糖、葡萄糖、麦芽糖、葡聚糖、白蛋白、山梨醇、果糖、右旋糖酐、氨基酸、氨基酸盐、磷酸盐或聚乙二醇等，单独或混合使用。