[发明专利]4-((取代苯基)二氟甲基)苯氧基羧酸衍生物及其制备方法和医药用途

说明书

发明领域

本发明涉及一类4-((取代苯基)二氟甲基)苯氧基羧酸衍生物，以及使用本发明的4-((取代苯基)二氟甲基)苯氧基羧酸酯衍生物类化合物制备用于治疗或预防因高血脂引发的心脑血管疾病的药物中的应用，所述心血管疾病如糖尿病、动脉粥样硬化、脑中风、冠心病等疾病。本发明还涉及该类新化合物的新中间体化合物的制备方法。

背景介绍

随着我国居民生活水平的提高，高热量、高脂肪食物越来越多地进入人们的日常生活，再加上运动量减少等因素，我国高血脂症发病率不断升高，发病人群有从中老年人向年轻人发展的趋势。据统计，中国高血脂症发病率保守估计7％到8％，全国有超过1亿人需要接受治疗。同时，血脂异常还是高血压、冠心病、脑梗死等疾病的重要诱发因素，严重危害人们的身体健康。

PPAR类激动剂贝特类及其衍生物是目前市场上用于降低甘油三酯的主要药物，菲诺贝特(Fenofibrate)是其中的代表。根据US4058552；实用药物与临床，2005，8，35-36；WO02/39983报道，该药物生物利用度较差，需要较大剂量才能达到效果，而且需要患者一天中多次服用并需要食物来调节其生物利用度。同时它也有非常明显的胃肠道副作用。

菲诺贝特

因此，如何开发高效的降血脂药物用于治疗高血脂症一直以来是科研工作者需要解决的一个重要课题。

发明内容

本发明涉及一类可降低血脂的式I化合物4-(取代苯基)二氟甲基)苯氧基羧酸类衍生物或其药学上可接受的盐或其溶剂化物：

其中，

R₁可以是氢、氟、氯、溴、三氟甲基、取代或未取代的直链或支链的C1-C6烷氧酰基、取代或未取代的C6-C10芳氧酰基、取代或未取代的直链或支链的C1-C6烷基、取代或未取代的C6-C10芳基、取代或未取代的直链或支链C1-C6烷氧基、取代或未取代的C6-C10芳氧基、取代或未取代的直链或支链的C1-C6烷基酯；优选R₁为氢、氟、氯、溴、三氟甲基、甲基、甲氧基、甲氧酰基、2-O-2-甲基丙酸异丙酯。

R₂可以是氢、取代或未取代的直链或支链的C1-C6烷基、取代或未取代的C6-C10芳基；优选R₂为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、苄基。

R₃是氢、氟、氯、溴、取代或未取代的直链或支链的C1-C6烷基；优选R₃为氢、氟、氯、甲基，乙基。

R₁在苯环上的位置可以相对于二氟亚甲基的邻位、对位或者间位；

R₃在苯环上的位置可以相对于二氟亚甲基的邻位或者间位。

R₄是取代或未取代的C1-C6烷基；

所述取代基可以选自氟、氯、溴、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、羧基、羰基、酯基、醛基、羟基、缩醛、氧醚、硫醚、胺。

上述式I化合物选自以下化合物：

2-(4-((4-氯苯基)二氟甲基)苯氧基)-2-甲基丙酸异丙酯；

2-(4-((4-溴苯基)二氟甲基)苯氧基)-2-甲基丙酸异丙酯；

2-(4-((4-氟苯基)二氟甲基)苯氧基)-2-甲基丙酸异丙酯；

2-(4-((4-三氟甲基苯基)二氟甲基)苯氧基)-2-甲基丙酸异丙酯；

2-(4-(苯基二氟甲基)苯氧基)-2-甲基丙酸异丙酯；

2-(4-((4-甲基苯基)二氟甲基)苯氧基)-2-甲基丙酸异丙酯；

2-(4-((4-甲氧基苯基)二氟甲基)苯氧基)-2-甲基丙酸异丙酯；

2-(4-((3-氯苯基)二氟甲基)苯氧基)-2-甲基丙酸异丙酯；

2-(4-((3-甲基苯基)二氟甲基)苯氧基)-2-甲基丙酸异丙酯；

2-(4-((3-三氟甲基苯基)二氟甲基)苯氧基)-2-甲基丙酸异丙酯；

2-(4-((2-氯苯基)二氟甲基)苯氧基)-2-甲基丙酸异丙酯；

2-(4-((2-甲基苯基)二氟甲基)苯氧基)-2-甲基丙酸异丙酯；

2-(4-((2-三氟甲基苯基)二氟甲基)苯氧基)-2-甲基丙酸异丙酯；

2-(4-((4-甲氧酰基苯基)二氟甲基)苯氧基)-2-甲基丙酸异丙酯；

双-(2-甲基丙酸异丙酯-2-氧苯基-4-)-二氟甲烷；