[发明专利]瑞替加滨及其中间体的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及医药合成领域，具体涉及瑞替加滨中间体的制备方法。

背景技术

瑞替加滨是由葛兰素史克和Valeant公司合作开发的用于治疗癫痫的药物，其结构式如下：

目前瑞替加滨的合成路线很少，主要为美国专利US5384330中公布的三条路线：

路线一：

路线二：

线路一的缺点是4-氟苯甲醛与2-硝基-1，4-苯二胺反应收率不高，而且杂质不容易纯化，同时氯甲酸乙酯选择性差，较大幅度提高了原料成本；线路二也是最后阶段使用了氯甲酸乙酯，选择性低，使原料成本还是很高。

路线三：

该反应路线相比于前两条路线，不需要在反应最后阶段使用氯甲酸乙酯，而是在反应原料中就引入酰基乙酯，避免了选择性低的问题，但第一步反应中应用酸离子交换剂(全氟代磺酸树脂)，通过检测、对比分析可以得出仍有大量的RET20未反应完全，通过后继反应RET20最终以RET-I残留在最终产物RET中。RET-I结构式如下：

发明内容

本发明对US5384330中提供的路线三进行了研究，通过实验分析得到经过纯化的瑞替加滨产物中仍混有多种杂质，通过反复多次对比试验确定所述的杂质为具有下列结构式的化合物：

通过HPLC分析，该些杂质总含量以HPLC面积百分比单位计量约大于0.16％，并且基本无法除去，影响产品质量；针对该缺点本发明对瑞替加滨的合成方法进行了改进，具体为：

一种瑞替加滨的制备方法，由下述方法制备得到：

(4)式RET20结构的化合物与4-氟苯甲醛在对甲基苯磺酸作用下制备得到具有式RET25结构的化合物；

(5)具有式RET25结构的化合物经硼氢化钠还原制备得到式RET30结构化合物，

(6)式RET30结构化合物经兰尼镍氢化还原制备得到瑞替加滨；

步骤(2)反应溶剂为乙酸乙酯，反应温度为15～20℃；

步骤(3)反应溶剂为乙酸乙酯，反应温度为55～60℃。

另一方面，上述制备得到的瑞替加滨含有具有如下结构的化合物中的一种或几种的混合物：

通过HPLC分析，杂质总含量以HPLC面积百分比单位计量约小于0.16％。

另一方面，本发明提供了一种式a化合物的制备方法，具体为：

一种具有式a结构的化合物的制备方法，由具有下列式RET20结构的化合物与式b结构化合物在对甲基苯磺酸作用下制备得到，

其中R为F或H；

所述式RET20化合物与所述对甲基苯磺酸的摩尔用量比为1∶(0.01～0.05)；

所述式RET20化合物与所述式b结构化合物摩尔用量比为1∶(1.0～1.2)；

所述反应溶剂优选为苯，甲苯，二甲苯；

所述反应温度范围为70～110℃；

另一方面，本发明提供了一种制备瑞替加滨中间体的方法，具体方案如下：

一种具有下列式RET25结构的化合物的制备方法，由具有下列式RET20结构的化合物与4-氟苯甲醛在对甲基苯磺酸作用下制备得到，

所述式RET20化合物与所述对甲基苯磺酸的摩尔用量比为1∶(0.01～0.05)；

所述式RET20化合物与所述4-氟苯甲醛摩尔用量比为1∶(1.0～1.2)；

所述反应溶剂优选为苯，甲苯，二甲苯；

所述反应温度范围为70～110℃；

另一方面，本发明提供了一种式I-a结构化合物的制备方法，具体为：

(1)式RET20结构的化合物与式b结构化合物在对甲基苯磺酸作用下制备得到具有式a结构的化合物；

(2)具有式a结构的化合物经硼氢化钠还原制备得到式II-a结构化合物，

(3)式II-a结构化合物经兰尼镍氢化还原制备得到式I-a结构化合物；

其中R为F或H；

步骤(2)反应溶剂为乙酸乙酯，反应温度为15～20℃；

步骤(3)反应溶剂为乙酸乙酯，反应温度为55～60℃。

按照上述方法制备得到的瑞替加滨，杂质总含量能稳定的控制在小于约0.16％HPLC面积百分比单位的范围内，为瑞替加滨的工业化稳定生产提供保障。

附图说明