[发明专利]马来酰亚胺-聚谷氨酸-天冬氨酸聚合物和其复合物、及其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明涉及马来酰亚胺-聚谷氨酸-天冬氨酸聚合物和其复合物，及其制备方法及用途，属于生物医药技术领域。

背景技术

γ-聚谷氨酸是一种由微生物发酵产生的氨基酸聚合物，由谷氨酸的α-氨基和γ-羧基缩合而成。γ-聚谷氨酸具有无免疫原性、生物相容性和可降解性，在各个领域有广泛的应用。γ-聚谷氨酸作为药物载体，能改善药物的水溶性，延长药物的释放时间，降低药物的毒副作用，可以用于生物医药技术领域，如专利00817029.0公开了聚谷氨酸-治疗剂结合物的临床开发的大规模生产；专利200610024353.0公开了γ-聚谷氨酸-顺铂复合物、制备及用途；又如200910045189.5公开了γ-聚谷氨酸-天冬氨酸复合物及制备方法和用途，由γ-聚谷氨酸与天冬氨酸发生酰胺反应形成γ-聚谷氨酸-天冬氨酸复合物，γ-聚谷氨酸经天冬氨酸修饰后，作为抗肿瘤药物载体，能提高顺铂的载药量。但上述γ-聚谷氨酸和γ-聚谷氨酸-天冬氨酸载体不能直接偶联配体，也不具备主动靶向功能。

发明内容

为了解决上述缺点，本发明提供一种马来酰亚胺-聚谷氨酸-天冬氨酸聚合物；是对天然高分子的改造，获得新型的药物载体，可以与带巯基配体位点特异性的偶联，扩展了聚谷氨酸药物载体的应用范围。本发明采用含马来酰亚胺基团的胺对γ-聚谷氨酸-天冬氨酸聚合物进行化学修饰，获得马来酰亚胺-聚谷氨酸-天冬氨酸聚合物。马来酰亚胺-聚谷氨酸-天冬氨酸聚合物可以和带巯基配体位点特异性偶联，这是由于马来酰亚胺基团中的双键与巯基发生Michael加成反应导致的；配体包括生物学活性分子和靶向分子。马来酰亚胺-聚谷氨酸-天冬氨酸聚合物与带巯基生物学活性分子偶联，可以增加其稳定性、延长其体内半衰期，提其高体内活性。马来酰亚胺-聚谷氨酸-天冬氨酸聚合物与带巯基靶向分子偶联，再进一步结合抗肿瘤药物，成为具主动靶向的高分子药物。

本发明提供的马来酰亚胺-聚谷氨酸-天冬氨酸聚合物是由含马来酰亚胺基团的胺类化合物与γ-聚谷氨酸-天冬氨酸聚合物共价结合形成的聚合物，其中的键合是通过聚谷氨酸-天冬氨酸的羧基与含马来酰亚胺基团的胺类化合物的氨基之间在缩合剂和催化剂共同作用下形成酰胺键来实现的，其通式为：

n=30～1000的正整数；

m=1/10 n～n的正整数；

z=1/50 n～1/2 n 的正整数；

γ-PGA为γ-聚谷氨酸；

Asp为天冬氨酸；

Mal为含马来酰亚胺基团的胺类化合物，其一端为马来酰亚胺基团，另一端为氨基，包括但不限于N-(2-氨基乙基)-6-马来酰亚胺己酰胺，N-(2-氨基乙基)马来酰亚胺，N-(2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙基)-2-马来酰亚胺乙酰胺；其通式为：

R为不同类型不同长度的碳链，其中包含但不限于酰胺和醚键等亲水基团。

本发明马来酰亚胺-聚谷氨酸-天冬氨酸聚合物中，羧基基团与马来酰亚胺基团的分子个数比为50:1～2:1，优选为20:1～4:1，进一步优选为10:1。

本发明马来酰亚胺-聚谷氨酸-天冬氨酸聚合物的分子量为2000Da～100KDa，优选为4000Da～80KDa，进一步优选为5000Da～40KDa。

其中，缩合剂和催化剂分别起到活化羧基和减少副反应发生的作用（参考文献[Christian A. G. N. Montalbetti et al. Tetrahedron 61 10827–10852]）。

本发明的另一目的在于提供一种马来酰亚胺-聚谷氨酸-天冬氨酸复合物。本发明提供的马来酰亚胺-聚谷氨酸-天冬氨酸复合物是指马来酰亚胺-聚谷氨酸-天冬氨酸聚合物的马来酰亚胺基团位点特异性偶联带巯基的配体形成的复合物，其中的键合是通过马来酰亚胺基团中的双键与配体的巯基发生Michael加成反应生成。

本发明中，带巯基的配体包括生物学活性分子和靶向分子。生物学活性分子为具有医药价值的蛋白或多肽，包括但不限于活性肽，蛋白酶，细胞因子。靶向分子是介导复合物与肿瘤细胞特异性结合而提高治疗效果的配体，包括但不限于肿瘤靶向肽，抗体和抗体片段。

本发明马来酰亚胺-聚谷氨酸-天冬氨酸复合物，其通式为：

n=30～1000的正整数；

m=1/10 n ～ n的正整数；

z=1/50 n ～ 1/2 n 的正整数；