[发明专利]马来酰亚胺-聚谷氨酸-天冬氨酸聚合物和其复合物、及其制备方法和用途

权利要求书

1.一种马来酰亚胺-聚谷氨酸-天冬氨酸聚合物，其特征在于，所述聚合物是由γ-聚谷氨酸-天冬氨酸聚合物与含马来酰亚胺基团的胺类化合物共价结合形成的聚合物，其中的键合是通过γ-聚谷氨酸-天冬氨酸聚合物的游离羧基与含马来酰亚胺基团的胺类化合物上的氨基之间在缩合剂和催化剂共同作用下形成酰胺键来实现的；其结构式为： 

其中，n=30～1000的正整数；m=1/10 n～n的正整数；z=1/50 n～1/2 n 的正整数；γ-PGA为γ-聚谷氨酸；Asp为天冬氨酸；Mal是含马来酰亚胺基团的胺类化合物，其结构式为：

其中，R为碳链。

2.如权利要求1所述的马来酰亚胺-聚谷氨酸-天冬氨酸聚合物，其特征在于，Mal是N-(2-氨基乙基)-6-马来酰亚胺己酰胺，N-(2-氨基乙基)马来酰亚胺，N-(2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙基)-2-马来酰亚胺乙酰胺。

3.如权利要求1所述的马来酰亚胺-聚谷氨酸-天冬氨酸聚合物，其特征在于，所述聚合物分子量为2000Da～100KDa。

4.一种马来酰亚胺-聚谷氨酸-天冬氨酸复合物，其特征在于，所述复合物为如权利要求1-3之任一项所述的马来酰亚胺-聚谷氨酸-天冬氨酸聚合物与带有巯基的配体相结合形成，其中的键合是通过马来酰亚胺基团中的双键与所述配体的巯基发生Michael加成反应生成，其结构式为：

    其中，n=30～1000的正整数；m=1/10 n～n的正整数；z=1/50 n～1/2 n 的正整数；Mal是含马来酰亚胺基团的胺类化合物；Y是带有巯基的配体。

5.如权利要求4所述的马来酰亚胺-聚谷氨酸-天冬氨酸复合物，其特征在于，Y是生物活性分子，是活性肽，蛋白酶和细胞因子。

6.一种马来酰亚胺-聚谷氨酸-天冬氨酸-药物复合物，其特征在于，所述复合物为如权利要求1-3之任一项所述的马来酰亚胺-聚谷氨酸-天冬氨酸聚合物与带有巯基的配体相结合，再与抗肿瘤药物相结合形成的，其结构式为：

其中，n=30～1000的正整数；m=1/10 n～n的正整数；z=1/50 n～1/2 n 的正整数；Mal是含马来酰亚胺基团的胺类化合物；Y是带有巯基的配体；X是抗肿瘤药物，是顺铂，喜树碱，紫杉醇。

7.如权利要求6所述的马来酰亚胺-聚谷氨酸-天冬氨酸-药物复合物，其特征在于，Y是靶向分子，是靶向肽，抗体和抗体片段。

8.一种马来酰亚胺-聚谷氨酸-天冬氨酸复合物的制备方法，其特征在于，所述方法以水溶性聚谷氨酸-天冬氨酸聚合物与含马来酰亚胺基团的胺在有机相温和条件进行酰胺反应，制备得到马来酰亚胺-聚谷氨酸-天冬氨酸聚合物，进一步与带有巯基的配体反应得到如权利要求4所述的马来酰亚胺-聚谷氨酸-天冬氨酸复合物。

9.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

（a）通过微生物发酵及纯化过程获得γ-聚谷氨酸高分子，采用高温酸解法制备低分子量γ-聚谷氨酸钠盐；

（b）低分子量γ-聚谷氨酸钠盐与羧基被保护的天冬氨酸溶于蒸馏水，在缩合剂作用下，形成酰胺键，得到γ-聚谷氨酸-天冬氨酸钠盐；

（c）用酸化方法将低分子量γ-聚谷氨酸-天冬氨酸钠盐转化为氢型，得到酸型γ-聚谷氨酸-天冬氨酸；

（d）酸型γ-聚谷氨酸-天冬氨酸与含马来酰亚胺基团的胺溶于惰性有机溶剂，在缩合剂和催化剂的存在作用下，通过所述含马来酰亚胺基团的胺的氨基和氢型γ-聚谷氨酸-天冬氨酸的羧基之间形成的酰胺键，将马来酰亚胺基团结合到γ-聚谷氨酸-天冬氨酸上；

（e）用乙醚终止反应，并萃取反应混合物，收集下相液；

（f）透析除去杂质和未反应的小分子物质，并通过冷冻干燥的方式得到马来酰亚胺-聚谷氨酸-天冬氨酸聚合物，为白色絮状物；

（g）将马来酰亚胺-聚谷氨酸-天冬氨酸聚合物和带有巯基的配体溶解于去离子水中，反应12h；经排阻色谱分离纯化得到如权利要求4所述的马来酰亚胺-聚谷氨酸-天冬氨酸复合物。