[发明专利]异喹啉酮衍生物,其制备方法及其医药用途

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学和有机化学领域，具体涉及一类异喹啉酮衍生物。这些化合物可以通过抑制雌激素受体α亚型(ERα)和血管内皮细胞生长因子受体(VEGFR-2)双靶点来治疗多种与绝经后综合症相关的医学适应症，以及子宫纤维病变和动脉平滑肌细胞增生，特别是适用于治疗ER-(+)型乳腺癌。同时，该类化合物对肿瘤转移也具有明显抑制作用。 

背景技术

“绝经后综合症”是指妇女正处于或已完成生理性变态即绝经时，因雌激素分泌量下降引起的多种病理情况。其主要表现在：骨质疏松、雌激素依赖性癌症(乳腺癌、子宫内膜癌和卵巢癌)、心血管疾病以及老年痴呆等。 

针对绝经后雌激素水平的下降，过去采取的雌激素替代疗法(estrogen replacement therapy，ERT)，之后发展了雌、孕激素联合使用的性激素替代疗法。如果长期使用仍可能增加乳腺癌和子宫内膜癌的发生率，这些不良反应限制了ERT和HRT在临床上的长期应用。因此，人们力图寻找一种对骨骼和心血管系统具有雌激素样作用，而对子宫和乳腺表现出雌激素拮抗作用的药物。 

乳腺癌是中老年妇女的另一个常见病，目前主要的化学疗法是使用选择性雌激素受体调节剂Selective Estrogen Receptor Modulators， (SERMs)，选择性雌激素受体调节剂是为了寻求更安全有效的治疗药物，在激素替代疗法(Hormone Replacement Therapy，HRT)基础上于上世纪90年代研究发展起来的一个新的药物领域。其中他莫昔芬(Tamoxifen)占主要地位。但他莫昔芬也有很大的缺点，它在子宫中表现出雌激素激动剂的性质，对子宫的癌细胞具有刺激作用。 

按照经典的ER作用机制，SERMs与ER结合并形成二聚体，在细胞核内与靶基因上雌激素反应元件(ERE)结合，并募集共激活因子或共抑制因子，进而启动靶基因转录，在不同的组织中表现为ER激动剂或拮抗剂。但近年来的研究证实，除核受体经典作用模式外，SERMs还能与细胞膜上的ER或G蛋白偶联雌激素受体(GPER/GPR30)结合，通过启动丝裂源活化蛋白激酶(MAPK)、磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)、酪氨酸激酶的信号传导机制，或通过调节膜离子通道快速发挥生理效应。近期的实验研究成果发现ERK2不仅具有信号转导功能，还能直接参与ER对靶基因的转录调控。 

MAPKs主要包括三条经典亚途径：ERK、p38和c-Jun。ERK通路是多种细胞生长因子(Growth factors)如血管内皮细胞生长因子受体(VEGFR)、胰岛素样生长因子受体(IGFR)、表皮生长因子受体(EGFR)、血小板源性生长因子受体(PDGFR)等酪氨酸激酶(RTKs)超家族成员下游的主要激酶链 

血管内皮细胞生长因子(VEGF)作为刺激因子与VEGFR结合能激活ERK通路，促进内皮细胞分裂增殖，诱导肿瘤血管生成。VEGFR抑制剂就是一类能通过抑制MAPK信号转导通路来抑制肿瘤 血管生成和肿瘤细胞凋亡的药物。 

近期有文献报道Tamoxifen与VEGFR-2激酶抑制剂Brivanib联合用药比各自单独使用治疗ER-(+)乳腺癌的效果好，能降低子宫内膜增生副作用、减少耐药性。 

具有ERα和VEGFR-2双靶点作用的化合物，通过调控ERα转录活性和抑制肿瘤新生血管形成，能抗ER-(+)乳腺癌细胞增殖，避免子宫内膜增生副作用或抑制ER-(+)子宫内膜癌，还有可能治疗绝经后综合症，对肿瘤转移也具有明显抑制作用。 

发明内容

本发明公开了一类通式I的化合物异喹啉酮衍生物及其药学上可接受的盐： 

通式I 

其中R₁、R₂各自独立地表示H、OH、C₁-C₄烷氧基、C₁-C₆烷氧羰基；