[发明专利]替诺福韦的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种高产率、高选择性、低成本，简便操作的替诺福韦合成方法。

背景技术

富马酸替诺福韦二吡呋酯(Tenofovir Disoproxil Fumarate，TDF，商品名Viread)，是一种核苷酸类逆转录酶抑制剂，以与核苷类逆转录酶抑制剂类似的方法抑制逆转录酶，应用于艾滋病和乙肝的治疗中，其结构式如结构式1中的化合物1。与之前的治疗药物相比，TDF具有半衰期长，耐药性低，副反应少等优点。TDF是替诺福韦((R)-9-(2-磷酸甲氧基丙基)-腺嘌呤，PMPA)的前药，为了改进PMPA的吸收和细胞透过性而设计，其结构式如结构式1中化合物2。

结构式1

目前合成替诺福韦主要有两种方法，一种是以R-乳酸甲酯或者异丙酯为手性原料，来合成目标化合物，例如，Holy，A.et al CollCzech Chem Commun.1995，60，1196-1212(反应式2)；中国专利CN200910157993.2(反应式3)。

反应式2

这条工艺路线，步骤较长，存在较多步保护及脱保护反应，操作繁琐，产率比较低。其中要用到氢化钠，工业上操作比较危险。而三甲基溴硅烷(TMSBr)价格比较贵。因此这条工艺路线的成本很高。

反应式3

上述合成路线虽然步骤较短，但是反应中大量钠氢和硼氢化钠等操作比较危险，这在工业上较少应用，而且大量钠氢的应用会导致产品的消旋化。

第二种方法则是从S-甘露醇出发，最早是Gilead公司报道，并在中国申请了专利CN200810083233.7。这条合成路线较短，但是大量实验证实在碱性条件下腺嘌呤与R-碳酸丙烯酯反应产物会不可避免地发生消旋现象，导致最终产品光学纯度只有90％-94％，达不到临床应用的要求。需要通过重结晶来提高对映选择性，来满足要求，但文献报道重结晶产率不稳定，这样一定程度上增加了成本。同时腺嘌呤与R-碳酸丙烯酯反应还需要无水无氧处理，对仪器设备有更高的要求。目前中国已经有商品化的R-碳酸丙烯酯，虽然可以缩减反应路线，但是价格昂贵，成本较高(反应式4)。

反应式4

发明内容

本发明将提供一种替诺福韦的简捷合成方法，是一种路线短、成本低、工艺安全、产品质量好、适应于工业生产的工艺路线。

本发明的合成路线：

反应式5

以腺嘌呤为起始原料，在极性有机溶剂中，碱A条件下与R-环氧丙烷反应，反应结束后，过滤，处理除去碱A，向滤液中加入碱B，在此条件下与对甲苯磺酰氧基磷酸酯6反应，得到化合物3。分离得到的化合物3在步骤二中，酸性条件下水解脱去乙基就得到目标产物化合物2，替诺福韦。

对上述技术方案具体解释如下：

步骤一采用的是一锅法反应，腺嘌呤在碱性A条件下与环氧丙烷反应，3～4小时反应就结束，通过过滤除去碱A。将碱B和对甲苯磺酰氧基磷酸酯加入到滤液中，充分反应后，分离得到化合物3。整个反应过程均不需惰性气体保护，操作简单，收率高(80％～85％)。

进一步，所述步骤一中，腺嘌呤、环氧丙烷和碱A的摩尔比例优选1∶1.2～1.5∶0.1～0.3，碱A为催化剂。

进一步，所述步骤一中，磷酸酯为对甲苯磺酰氧基磷酸二乙酯或者对甲苯磺酰氧基磷酸二异丙酯。

进一步，所述步骤一中，腺嘌呤、碱B和磷酸酯的摩尔比为1∶1～3∶1～3。

进一步，所述步骤一中，碱A优选一价金属氢氧化物或碳酸盐，如碳酸钾、氢氧化钾或氢氧化钠等，操作安全。碱B为C1～6的醇镁试剂，优选乙醇镁、异丙醇镁或者叔丁醇镁。

进一步，所述步骤一中，优选腺嘌呤与环氧丙烷的反应温度为80～120℃。

进一步，所述步骤一中，极性有机溶剂优选N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，N，N-二甲基乙酰胺(DMA)或者二甲亚砜(DMSO)。

本发明所述步骤一中，手性环氧丙烷试剂的手性纯度按照商品来源存在一定的范围(89％～99％)，即使在低手性纯度下，仍可以通过重结晶使产品达到临床应用的标准。重结晶所用有机溶剂为C1～5的醇、乙酸乙酯、石油醚、二氯甲烷、氯仿，优选C1～5的醇和乙酸乙酯。

进一步，在步骤一所述的实验条件下，并未出现因为碱的应用而出现消旋化的情况，这明显优于背景技术中提到的第二种路线。

进一步，所述步骤一中，反应过程不需在无水无氧条件下进行。