[发明专利]替诺福韦的合成方法

权利要求书

1.一种结构式如化合物2所示的替诺福韦的合成方法，其特征在于所述方法包括以下步骤：

1)以腺嘌呤4，环氧丙烷5和对甲苯磺酰氧基磷酸酯6为起始原料，制得R-9-[2-(磷酰甲氧基)丙基]腺嘌呤3；

在极性有机溶剂中和80～120℃下，所述的腺嘌呤与R-环氧丙烷和碱A反应1～5小时，过滤，滤液中加入碱B和磷酸酯，在室温下反应1～2天获得R-9-[2-(磷酰甲氧基)丙基]腺嘌呤，腺嘌呤、R-环氧丙烷和碱A的摩尔比例为1∶1.2～1.5∶0.1～0.3；所述的碱为一价金属氢氧化物或碳酸盐；所述的腺嘌呤、碱B和磷酸酯的摩尔比为1∶1～3∶1～3；所述的碱B为C1～6的醇镁试剂，所述的磷酸酯为对甲苯磺酰氧基磷酸二乙酯或对甲苯磺酰氧基磷酸二异丙酯；

2)R-9-[2-(磷酰甲氧基)丙基]腺嘌呤3在80～100℃和酸性条件下水解1～5小时得到替诺福韦2，所述的R-9-[2-(磷酰甲氧基)丙基]腺嘌呤和酸的摩尔比为1∶1～6；

其中，化合物2、3、4、5和6的结构式如下

2.如权利要求1所述的替诺福韦的合成方法，其特征在于所述步骤1)中的碱A为碳酸钾、氢氧化钾或氢氧化钠。

3.如权利要求1所述的替诺福韦的合成方法，其特征在于所述步骤1)中的碱B为乙醇镁、异丙醇镁或者叔丁醇镁。

4.如权利要求1所述的替诺福韦的合成方法，其特征在于所述步骤1)中所述的极性有机溶剂优选N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺或者二甲亚砜。

5.如权利要求1所述的替诺福韦的合成方法，其特征在于所述步骤1)中采用的手性环氧丙烷试剂ee值只有89％时，通过有机溶剂重结晶提高产品光学纯度，所述的的有机溶剂为C1-C5的醇类和乙酸乙酯。

6.如权利要求1所述的替诺福韦的合成方法，其特征在于步骤2)中所述的酸水解试剂为三甲基溴硅烷，三甲基氯硅烷和溴化钠，氢溴酸。

7.如权利要求1或6所述的替诺福韦的合成方法，其特征在于所述步骤2)反应结束后，通过碱液来调节pH值至2.5～4，加入有机溶剂，析出替诺福韦。

8.如权利要求7所述的替诺福韦的合成方法，其特征在于所述步骤2)中所选择的碱为一价金属氢氧化物或碳酸盐；所述的有机溶剂为丙酮或乙酸乙酯。

9.如权利要求1所述的替诺福韦的合成方法，其特征在于所述步骤1)的产物中间体3不分离提纯，过滤，旋蒸出去溶剂后直接加入步骤2)酸性溶液中，脱除乙基，得到替诺福韦。