[发明专利]一种穿心莲内酯混悬剂及其制备方法与医药用途

说明书

技术领域

本发明涉及到难溶性天然产物的制剂，具体的涉及穿心莲内酯混悬剂及其制备方法与医药用途。

背景技术

穿心莲内酯(Andrographolide)是从爵床科植物穿心莲(Andrographis Paniculata(Burm.f)Ness)的全草或叶中提取的一种二萜内酯类化合物，结构式如下：

穿心莲内酯为天然植物穿心莲的主要有效成份，具有祛热解毒，消炎止痛之功效，对细菌性与病毒性上呼吸道感染及痢疾有特殊疗效，被誉为天然抗生素药物。本品为二萜类内酯化合物，难溶于水，通常仅能口服给药。但目前应用于临床的穿心莲内酯片剂、胶囊等普通制剂均普遍存在口服生物利用度低的问题(不足3％)。为此，开展了大量的研究针对穿心莲内酯进行化学结构修饰，通过引入亲水基团以改善水溶性，并制成注射液，如临床应用的穿琥宁、炎琥宁、莲必治、喜炎平等。但这些品种在临床应用上普遍存在肾毒性，以及过敏反应、致血小板和白细胞减少等不良反应，用药安全性和顺应性较低，且在有效性上均不及母体化合物穿心莲内酯。近年来，也有研究提出将其制成纳米乳剂，但是由于受溶解度的限制，其载药量极低，不超过1％，大大限制了其临床使用。

将穿心莲内酯制成混悬剂，供临床口服或者注射使用，目前尚没有相关文献报道。

发明内容

为了解决以上问题，本发明研究了一种将穿心莲内酯制备成混悬剂的方法，制剂通过纳米化及微米化，并加入辅料，可制成混悬剂、干混悬剂或者冻干粉，可用于口服或注射给药。混悬剂解决了难溶药物给药的问题，所用辅料少，载药量大，并且可以显著地改善生物利用度，减少了用药次数。用提取方法制备得到或是现在市场上购买获得的穿心莲内酯颗粒比较大，若直接用于制备混悬剂，获得的药物稳定性差，若是用于注射给药，混悬剂不均一，大颗粒易堵针头，且容易刺激机体，不易制成稳定且易被人们接受的制剂。本发明主要运用了将穿心莲内酯纳米化或者微米化，主要是有效增加其表面积，提高其生物利用度，另外，将穿心莲内酯微米化或者纳米化后，可以使穿心莲内酯的混悬剂颗粒均匀，制备得到的制剂，稳定性更加良好，用于皮下和肌肉注射时，保证通针性，并且减小对机体的刺激，增强顺应性。另外，制剂中同时添加一些辅料，增加其生物利用度的同时并加强其稳定性，充分保证了临床用药的有效和安全。

本发明公开了一种可以显著改善口服生物利用度和肌肉或皮下注射后可达到缓释的穿心莲内酯混悬剂，以及制备该混悬剂的方法和医疗用途。所述制剂，包括一般意义上的混悬液和干混悬剂，可以用于口服和皮下或者肌肉注射。本发明的特点在于将原料经过处理，得到微米或纳米颗粒，并添加一定辅料，增加其生物利用度并使制剂稳定。整个制备工艺简单可控，可实现工业化生产。本发明制备得到的制剂，相对于普通原料而言，口服使用时可以显著改善生物利用度，实验数据表明，其中一个试验例可以将其生物利用度提高13倍；皮下或者肌肉注射后，可达到缓释效果，其中一个试施例表明其缓释时间达14天。

本发明提供的其中一种穿心莲内酯混悬剂，为普通意义上的混悬液，由穿心莲内酯微粒和水和至少一种辅料组成。

本发明提供的另一种穿心莲内酯干混悬剂，由穿心莲内酯和至少一种辅料组成，临用时加水振摇即可分散成混悬液。

所述至少一种辅料，选自稳定剂、矫味剂、芳香剂、胶浆剂、泡腾剂等，主要起增溶、助悬、分散、渗透压调节及矫味等作用。所述的稳定剂为下列物质中的一种或是几种的组合物：氯化钠、葡萄糖、聚氧乙烯高级脂肪醇、蔗糖脂肪酸酯、脱水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯、泊洛沙姆、豆磷脂、卵磷脂、明胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、海藻酸钠、丙二醇海藻酸钠、西黄蓍胶、槐豆胶、阿拉伯胶、瓜尔胶、果胶、超微粒无水二氧化硅、硅酸铝镁、皂土、羧甲基淀粉钠、硫酸软骨素钠、淀粉酸磷酸钠、干酪素、干酪素钠、枸橼酸钠、酒石酸钠、聚羧乙烯、聚丙烯酸钠、聚磷酸钠、甘氨酸、山梨醇、甘露醇、甘油、甘露醇、偏磷酸钠、葡萄糖酸钠、植酸、聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素、山梨酸、山梨酸钾等；所述的矫味剂为下列物质中的一种或是几种的组合物：蔗糖、单糖浆、橙皮糖浆、枸橼糖浆、樱桃糖浆、甘草糖浆、桂皮糖浆、甜菊苷、甘油、山梨醇、甘露醇、糖精钠、阿司帕坦等；所述的芳香剂为下列物质中的一种或是几种的组合物：天然香料和人造香料等；胶浆剂为下列物质中的一种或是几种的组合物：海藻酸钠、阿拉伯胶、明胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠等；泡腾剂包括枸橼酸或酒石酸与碳酸氢钠的混合物等。