[发明专利]一种药物中间体1-甲基-3-苯基哌嗪的合成方法

说明书

技术领域

本发明属药物中间体领域，特别的是涉及一种药物中间体1-甲基-3-苯基哌嗪的合成方法。

背景技术

1-甲基-3-苯基哌嗪（化合物Ⅰ）是制备米氮平（Mirtazapine，化合物Ⅱ）的关键中间体。米氮平是全球第一个去甲肾上腺素能和特异性五羟色胺能抗抑郁药，它由瑞典欧加农(Organon)公司研制并于1994年上市，1996年获得美国FDA认可，2001年在中国上市，商品名瑞美隆，已在70多个国家临床使用，在疗效、起效、副作用等方面与经典三环类或第二代抗抑郁剂相比具有明显的优势。

1-甲基-3-苯基哌嗪的合成方法主要有以下几种：

1、根据US4772705以及J.Med.Chem.，(92)：181～185，1966报道了一种1-甲基-3-苯基哌嗪的合成方法，是以苯乙酸乙酯为原料，经过N-溴代琥珀酰亚胺溴化，再与乙二胺成环，然后用四氢铝钠还原制得2-苯基哌嗪，最后用碘甲烷甲基化，经四步反应制得1-甲基-3-苯基哌嗪，其合成工艺路线如下：

 此反应路线应用危险的四氢铝钠，反应不易操作，而且最后一步甲基化时产生较多的副产物，而且不易分离。为了避免甲基化副产物的发生，CN1429818对该法进行了改进，其合成工艺路线如下：

利用苄基对3-苯基-2-哌嗪酮进行保护，然后用四氢铝锂还原，甲基化，最后氢化脱保护，得1-甲基-3-苯基哌嗪。此路线虽然在一定程度上避免了甲基化副反应的产生，但路线步骤较多，而且使用不易操作的氢化铝锂以及高压氢化等反应，不适合工业化的生产。

2、JP2001122863公开了一种1-甲基-3-苯基哌嗪的合成方法，用苯甲酰甲醛为原料，与乙二胺成环然后用硼氢化钠还原得2-苯基哌嗪，然后用碘甲烷甲基化制得1-甲基-3-苯基哌嗪，其合成工艺路线如下：

此反应路线使用昂贵、不易得的原料，而且同样存在最后一步甲基化产生副产物的问题。

3、WO2002038552报道了以苯甲酰甲酸酯与N-甲基乙二胺作为起始原料，两者环合制得1-甲基-3-苯基-2-哌嗪酮，后者经过四氢铝锂还原制得1-甲基-3-苯基哌嗪，其合成工艺路线如下：

    该制备方法，使用的两种原料均昂贵而不易得，并且使用了易燃易爆的氢化铝锂，生产成本较高。

4、WO2003024918公开了一种以苯甘氨酸为原料，经过五步反应制备1-甲基-3-苯基哌嗪的方法，其合成工艺路线如下：

本路线对苯甘氨酸甲酯化，然后用甲胺对酯进行胺解生成苯甘氨酰甲胺，以氯乙酰氯对后者进酰化然后环合生成2，5-哌嗪二酮，最后用硼氢化钠在乙二醇二甲醚中还原制得1-甲基-3-苯基哌嗪，但该路线反应步骤繁琐，总收率低。

5、WO2001023345、WO2001025185、US6495685报道以氧化苯乙烯与N-甲基乙醇胺为原料,两者制得N-(2-羟乙基)-N-甲基-2-羟基-2-苯基乙胺，后者经氯化亚砜氯化生成N-(2-氯乙基)-N-甲基-2-氯-2-苯基乙胺盐酸盐，后者在相转移催化剂的作用下与氨水生成1-甲基-3-苯基哌嗪，其合成工艺路线如下：

该反应所用原料均廉价，但需要气体氯化氢，而且最后一步反应生成较多的副产物，收率低。

6、WO63185公开了一种改进的合成1-甲基-3-苯基哌嗪方法，其合成工艺路线如下：

本条工艺路线是对WO2001023345、WO2001025185、US6495685所报道艺路线的改进，目的是减少副反应，提高总收率，但是反应的步骤太长、繁琐，而且是用易燃易爆的氢化钠，不利于工业化的生产。

CN200710170741对此路线进行了改进，该工艺路线对N-(2-羟乙基)-N-甲基-2-羟基-2-苯基乙胺进行氯化后，直接用乙酸乙酯进行重结晶，得到N-(2-氯乙基)-N-甲基-2-氯-2-苯基乙胺盐酸盐，然后用氢氧化钠替代氢化钠在N，N-二甲基甲酰胺（DMF）当中反应生成1-甲基-3-苯基-4-对甲苯磺酰基哌嗪，后者在盐酸水溶液中水解得到1-甲基-3-苯基哌嗪，其合成工艺路线如下：