[发明专利]一种药物中间体1-甲基-3-苯基哌嗪的合成方法

权利要求书

1.一种药物中间体1-甲基-3-苯基哌嗪的合成方法，其特征在于该合成方法包括以下步骤：

a）1-甲基-3-苯基-4-对甲苯磺酰基哌嗪的制备

在配有搅拌装置、冷凝管、温度计和液滴漏斗的反应釜中，加入N-甲基乙醇胺和甲苯，充分搅拌下滴加氧化苯乙烯，滴加温度控制在50～100℃反应，冷却至0～5℃，滴加氯化亚砜的甲苯溶液，控制温度不高于15℃，滴毕在温度0～70℃下搅拌反应，反应完成后，减压蒸除未反应的氯化亚砜，冷却，加入无机碱、相转移催化剂，搅拌30分钟，加入对甲苯磺酰胺，升温至25～110℃反应，冷至室温，抽滤，滤液水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，残余物乙酸乙酯重结晶，制得1-甲基-3-苯基-4-对甲苯磺酰基哌嗪；

所述的无机碱为NaOH、KOH、Na₂CO₃或K₂CO₃，相转移催化剂为冠醚或季铵盐类；

所述的N-甲基乙醇胺：氧化苯乙烯：氯化亚砜：对甲苯磺酰胺：无机碱：相转移催化剂的摩尔比1：1～1.3：2～3：1～1.3：2～4：0.003～0.02；

     b）1-甲基-3-苯基哌嗪的制备

在反应釜中加入1-甲基-3-苯基-4-对甲苯磺酰基哌嗪、醇，搅拌，加入氢氧化钾，然后加入水，加热至回流反应，反应完成后减压蒸除醇，残余物加入水，冷却至室温，用二氯甲烷萃取，合并有机相，水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩得粗品，粗品用石油醚重结晶得1-甲基-3-苯基哌嗪；

所述的醇为甲醇、乙醇或异丙醇；

所述的1-甲基-3-苯基-4-对甲苯磺酰基哌嗪：氢氧化钾的摩尔比1：4～6。

2.根据权利要求1所述的一种药物中间体1-甲基-3-苯基哌嗪的合成方法，其特征在于该合成方法包括以下步骤：

a）1-甲基-3-苯基-4-对甲苯磺酰基哌嗪的制备

在配有搅拌装置、冷凝管、温度计和液滴漏斗的反应釜中，加入N-甲基乙醇胺和甲苯，充分搅拌下滴加氧化苯乙烯，滴加温度控制在70～80℃反应，冷却至0～5℃，滴加氯化亚砜的甲苯溶液，控制温度不高于15℃，滴毕在温度5～50℃下搅拌反应，反应完成后，减压蒸除未反应的氯化亚砜，冷却，加入无机碱、相转移催化剂，搅拌30分钟，加入对甲苯磺酰胺，升温至50～85℃反应，冷至室温，抽滤，滤液水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，残余物乙酸乙酯重结晶，制得1-甲基-3-苯基-4-对甲苯磺酰基哌嗪；

所述的相转移催化剂为冠醚或季铵盐类，无机碱为NaOH或K₂CO₃；

所述的N-甲基乙醇胺：氧化苯乙烯：氯化亚砜：对甲苯磺酰胺：无机碱：相转移催化剂的摩尔比1：1～1.1：2.2～2.8：1～1.1：2.5～3.5：0.010～0.015；

b）1-甲基-3-苯基哌嗪的制备

在反应釜中加入1-甲基-3-苯基-4-对甲苯磺酰基哌嗪、甲醇，搅拌，加入氢氧化钾，然后加入水，加热至回流反应，反应完成后减压蒸除甲醇，残余物加入水，冷去至室温，用二氯甲烷萃取，合并有机相，水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩得粗品，粗品用石油醚重结晶得1-甲基-3-苯基哌嗪；

所述的1-甲基-3-苯基-4-对甲苯磺酰基哌嗪：氢氧化钾的摩尔比1：4.5～5.5。

3.根据权利要求1或2所述的一种药物中间体1-甲基-3-苯基哌嗪的合成方法，其特征在于：步骤a）中所述的相转移催化剂为18-冠醚-6或四丁基溴化铵，无机碱为K₂CO₃。

4.根据权利要求1、2或3所述的一种药物中间体1-甲基-3-苯基哌嗪的合成方法，其特征在于：步骤a）中所述的相转移催化剂为四丁基溴化铵。