[发明专利]1‑乙酰基‑β‑咔啉‑3‑甲酰氨基酸苄酯、其合成和应用

说明书

技术领域

本发明涉及通式I的1-乙酰基-β-咔啉-3-甲酰氨基酸苄酯(式中AA选自L-Ala，L-Ile，L-Val，L-Glu，L-Leu，L-Phe，Gly，L-Asp，L-Trp，L-Ser，L-Met，L-Lys，L-Asn，L-Gln和L-Thr残基)、涉及它们的制备方法、涉及它们在荷瘤小鼠模型上的抗肿瘤活性、进一步涉及它们作为抗肿瘤剂的应用。本发明属于生物医药领域。 

背景技术

恶性肿瘤作为一种复杂的疾病，严重危害着人民生命健康，如何有效有力地治疗肿瘤得到了越来越多学者的关注和研究。目前，化学治疗仍然是临床治疗肿瘤的主要手段，寻找抗肿瘤药物是新药研究的热点之一。发明人了解，天然β-咔啉类生物碱具有抗肿瘤活性。在具有抗肿瘤活性的天然β-咔啉类生物碱中，骆驼蓬碱(Harmaline)、去氢骆驼蓬碱(Harmine)、去甲氧基骆驼蓬碱(Harmalol)、THBC、诺哈明(Noharmane)和哈尔明(Harmane)广为人知。作为抗肿瘤剂，它们的缺点是活性低和毒副作用高。发明人是最早提出β-咔啉-3-羧酸可插入肿瘤细胞DNA阻滞DNA解链而抑制肿瘤细胞增殖的优秀的抗肿瘤先导化合物的研究人员。发明人在长期研究中提出了1位取代和3位甲酰氨基酸苄酯取代对于抗肿瘤活性至关重要。在β-咔啉类嵌插剂研究中，发明人广泛筛选了各种1位取代基对抗肿瘤活性的影响，发现1-乙酰基取代的β-咔啉-3-羧酸是优秀的抗肿瘤先导结构。按照这些认识，发明人提出了本发明。 

发明内容

本发明的第一个内容是提供通式I代表的具有抗肿瘤活性的15种化合物(5a-o)： 

式中AA＝Ala，Ile，Val，Glu，Leu，Phe，Gly，Asp，Trp，Ser，Met，Lys，Asn，Gln，Thr. 

本发明的第二个内容是提供通式I代表的15种抗肿瘤化合物(5a-o)的制备方法，该方法可用图1描述，包括以下步骤： 

(1)在SOCl₂的存在下，甲醇中色氨酸酯化得到色氨酸甲酯； 

(2)在HCl存在下，水中色氨酸甲酯与1，3-二羟基丙酮缩合得到1-乙酰基-β-咔啉-3羧酸甲酯； 

(3)在NaOH存在下，在二氧六环中将1-乙酰基-β-咔啉甲酯皂化为1-乙酰基-β-咔啉-3-羧酸； 

(4)在DCC和HOBt存在下1-乙酰基-β-咔啉羧酸在无水DMF中与AA-OBzl缩合为为5a-o。 

本发明的第三个内容是通式I代表的15种化合物(5a-o)的抗肿瘤作用。 

本发明的第四个内容是通式I代表的15种化合物(5a-o)作为抗肿瘤剂的应用。 

附图说明

图1.合成路线(i)SOCl₂，MeOH(ii)1，3-二羟基丙酮，HCl，H₂O(iii)NaOH，二氧六环(iv)AA-OBzl，HOBt，DCC，DMF。 

具体实施方式

为了进一步阐述本发明，下面给出一系列实施例。这些实施例完全是例证性的，它们仅用来对本发明进行具体描述，不应当理解为对本发明的限制。 

实施例1制备色氨酸甲酯(2) 

量取120mL甲醇、冰浴下搅拌、恒压漏斗滴加13mL二氯亚砜、活化45分钟后加入10g(49mmol)色氨酸，TLC监测反应(二氯化碳/甲醇＝3∶1)，至色氨酸点消失，制得11g(89％)标题化合物，为淡紫色粉末。ESI-MS(m/e)：219[M+H]⁺。 

实施例2制备1-乙酰基-β-咔啉3-羧酸甲酯(3) 

称取165mg(0.65mmol)色氨酸甲酯，用5mL蒸馏水溶解，得到溶液I。称取235.6mg(2.59mmol)1，3-二羟基丙酮加入溶液1中，冰浴搅拌下滴加浓盐酸3滴开始反应，TLC监测反应(二氯化碳/甲醇＝5∶1)，至色氨酸甲酯点(2)消失，制得57.1mg(32.9％)标题化合物，为淡黄色粉末。ESI-MS(m/e)：269[M+H]⁺；Mp：212.4-12.8℃；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ/ppm＝10.53(s，1H)，9.03(s，1H)，8.22-8.21(d，J＝3Hz，1H)，7.68-7.63(m，2H)，743-7.40(t，J＝7.4，2H)，4.11(s，3H)，2.99(s，3H). 

实施例3制备1-乙酰基-β-咔啉-3-羧酸(4)