[发明专利]一种头孢母核中间体的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及有机合成技术领域，尤其涉及一种头孢母核中间体的制备方法。

背景技术

7-苯乙酰胺基-3-氯甲基头孢烷酸对甲氧基苄酯(GCLE)，是重要的抗生素原料，主要用来合成头孢菌素药物。随着国民经济的发展，GCLE的市场需求不断扩大，上个世纪末时我国主要从日本进口，现已经转变为出口大国。但现有的合成工艺中，在合成的最后工艺过程氯化和闭环收率一直不是很高，且工艺条件苛刻，大多需要在低温-60～-40℃反应。

CN200380102393.7；CN1849324A；US2004039813；Tetrahedron Letters，23.2187(1982)等文献中：

(1)、氯化反应

一般直接使用氯气进行氯化反应，需要低温-40℃以下进行，而产物容易被分解；氯化反应不稳定；得到的一氯化物纯度只有75～78％(HPLC面积归一法)，副产物多氯代物高达5％～8％，杂质高达12％～15％；且反应温度越高；多氯化合物副产物生成就会越多，导致反应只能在-40℃以下的低温下进行，反应条件苛刻。

PCT：2004039813(同CN1708501)，此文献报道的氯化工艺为，在1，4-二氧六环溶剂中滴加四氯化碳的氯气，采用小苏打为HCl吸收剂溶液，在26℃-28℃氯化反应，此工艺得到的氯化物不稳定，氯化反应结束，需要用硫代硫酸钠水溶液中和处理，工艺比较繁琐，经研究发现一氯化物含量只有78％左右。

PCT：JP2004012925(同CN 1849324A；同PC2005026176)此文献报道的氯化工艺为在四氢呋喃和氧化钙中，于20℃～30℃通入氯气，氯化后减压回收溶剂，虽然闭环反应的摩尔收率可以达到81.2％～85.1％，但由于醇碱属于强碱性有机物，反应过程容易对头孢母核的破坏，因此文献得到产物GCLE纯度的只有94.1％～94.3％。

再有文献报道如专利CN10118661，奚强、赵春芳《丁烯酸对甲氧基苄酯的合成与表征》-中国抗生素杂志2007年3月第32卷第3期等，氯化采用NaCl电解氯化，这个反应以次氯酸为氯化剂，在工业上对设备要求很高，反应结束还需要大量溶剂萃取、洗涤，此法操作技术难度高、反应条件较难控制，若反应条件控制不当，则反应难以顺利进行，会引起较多的副反应而影响收率；不适合工业化生产。

以上各现有工艺的反应机理及反应条件见下表。

(2)、闭环反应

(b)闭环反应

在闭环反应中，采用的碱方式很多，如专利CN1580058A)；US2005215782；PCTJP2004012925(同CN 1849324A；PC2005026176)；JP2005047827；JP2004002451等采用了醇碱(甲醇钠、乙醇钠等)，闭环过程采用无水操作，而且需要严格控制闭环时PH值的大小，需要严格控制水份含量，操作条件苛刻。该工艺虽然闭环摩尔收率可以达到81.2％～85.1％，但由于醇碱属于强碱性有机物，反应过程容易对头孢母核造成破坏，文献得到产物GCLE的纯度只有91.6％～94.3％，产品杂质较多，对合成下游头孢母核纯度影响很大，产品提纯比较困难。

另采用氨碱的方法文献报道很多如文献CN101260116；CN1708501(同PCT2004039813)；US2005215782等报道，一般采用氨水或氨在DMF、NMP、二氧六环、THF等溶剂中进行闭环反应。

CN101260116专利文献报道得到的GCLE的HPLC纯度为96.2％。

以上各现有工艺的反应机理及反应条件见下表。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是：针对现有技术存在的不足，提供一种氯化反应副产物少、产品降解少、产品纯度和收率高、工艺条件容易控制的头孢母核中间体GCLE的制备方法。

为解决上述技术问题，本发明的技术方案是：

一种头孢母核中间体的制备方法，包含以下步骤：

(a)氯化反应

(b)闭环反应

在步骤(a)中，采用环氧烷和质子溶剂的混合催化剂.

作为进一步的改进，步骤(b)中，采用钙盐化合物和铵盐化合物的混合催化剂，所述钙盐化合物和铵盐化合物均为无机盐化合物。