[发明专利]一种制备5,6,4’-三羟基黄酮-7-0-D-葡萄糖醛酸的方法

说明书

技术领域

本发明属于药物合成领域，尤其涉及一种制备5，6，4’-三羟基黄酮-7-0-D-葡萄糖醛酸的方法。 

背景技术

5，6，4’-三羟基黄酮-7-0-D-葡萄糖醛酸，又名灯盏花乙素、野黄芩苷，是从菊科飞蓬属植物短亭飞蓬(Erigeron breviscapus)的全草(又名灯盏细辛)中提取的黄酮类混合物的主要有效成分，分子式为C₂₁H₁₈O₁₂，分子量为462.37，其结构式如式I所示： 

临床研究表明5，6，4’-三羟基黄酮-7-0-D-葡萄糖醛酸对高血压、脑出血、脑血栓形成，脑栓塞多发性神经炎，慢性蛛网膜炎及其后遗症具有较好疗效，并对风湿病、冠心病也有一定疗效。此外大量的研究证实5，6，4’-三羟基黄酮-7-0-D-葡萄糖醛酸具有抗炎、抗氧化、蛋白激酶抑制剂作用，还具有对糖尿病、肾病、风湿类风湿等疾病的治疗作用。因此，目前5，6，4’-三羟基黄酮-7-0-D-葡萄糖醛酸临床上广泛用于治疗脑血栓、脑梗塞、多发性神经炎、慢性蛛网膜等脑血管意外所致瘫痪以及冠心病、心绞痛、治疗痛风性关节炎等症。 

目前，5，6，4’-三羟基黄酮-7-0-D-葡萄糖醛酸主要从植物中提取分离得到，提取收率低，提取成本高，不能满足目前研究和生产的需要，极大限制了其在生物医药领域的开发利用。因此采用化学合成法制备5，6，4’-三羟基黄酮-7-0-D-葡萄糖醛酸具有重要意义。 

以化学合成法制备5，6，4’-三羟基黄酮-7O-D-葡萄糖醛酸的专利和文献较 多，如公开号分别为CN101538298A、CN101538299A和CN101941999A的中国专利和文献《Total synthesis of scutellarin-7-O-Glucuronide》(崔建梅等，Journal of Asian Natural Products Reasearch，2005，7(4)：655-660)。然而目前的制备方法操作过于繁琐且反应路线过长，收率偏低，更重要的是选择性还原和糖苷化时还用到了价格昂贵且等当量加入的银类化合物、钯炭等，大大增加了生产成本。虽然理论上来说可以使用汞盐代替银盐作为催化剂催化成苷反应，并预期可有较好的结果。但是由于汞盐剧毒，大量使用可能造成环保压力而致成本增高，同时原料药品质量检查也可能会造成很大的障碍，不利于工业化生产。 

发明内容

有鉴于此，本发明的目的在于针对现有技术中5，6，4’-三羟基黄酮-7-0-D-葡萄糖醛酸的合成方法路线长、产率低、反应试剂昂贵且用量大、工艺操作繁琐及反应条件苛刻的缺陷，提供一种合成路线短、收率高、成本低地制备5，6，4’-三羟基黄酮-7-0-D-葡萄糖醛酸的方法。 

为实现本发明的目的，本发明采用如下技术方案： 

步骤1、5，6，7，4’-四羟基黄酮与酰化试剂发生酰化反应，生成式II所示化合物，其中，所述酰化试剂为特戊酰氯、苯甲酰氯、醋酸酐、醋酸或乙酰氯； 

步骤2、式II所示化合物7位酰氧基在催化剂存在下与α-溴代三乙酰氧基葡醛酸甲酯发生糖苷化反应，生成式III所示化合物，所述催化剂为碳酸钾、碘化钾、溴化钾中的一种或几种； 

步骤3、式III所示化合物在无机酸催化下发生水解反应，生成式IV所示化合物； 

步骤4、在无氧条件下无机碱催化式IV所示化合物进行水解反应，然后加入无机酸进行中和反应调节反应液PH至2～3，即得； 

其中，R选自三甲基乙酰基、苯甲酰基或乙酰基，Me为甲基、Ac为乙酰基。 

本发明所述制备方法以5，6，7，4’-四羟基黄酮为原料，经过酰化反应、糖苷化反应、酸水解及碱水解后酸中和四步反应制备5，6，4’-三羟基黄酮-7-0-D-葡萄糖醛酸。 

首先，本发明所述制备方法步骤15，6，7，4’-四羟基黄酮与酰化试剂发生酰化反应，5，6，7，4’-四羟基黄酮分子中的羟基的氢原子被酰基所取代而生成式II所示化合物，反应方程式如下： 

本发明所述酰化试剂为特戊酰氯、苯甲酰氯、醋酸酐、醋酸或乙酰氯，因此，所述5，6，7，4’-四羟基黄酮分子中的羟基的氢原子被三甲基乙酰基、苯甲酰基或乙酰基取代分别生成5，6，7，4’-四特戊酰氧基黄酮、5，6，7，4’-四苯甲酰氧基黄酮和5，6，7，4’-四乙酰氧基黄酮。