[发明专利]紫杉醇衍生物及其制备与应用

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学，具体涉及抗肿瘤药紫杉醇衍生物及其制备与应用。

背景技术

紫杉醇为红豆杉植物的次生代谢产物，其药用价值研究与开发始于20世纪50年代末期，历时30余年，1992年美国FDA正式批准其作为治疗晚期卵巢癌新药Paclitaxael上市。目前，紫杉醇作为一种广谱、高效、毒副作用小的抗癌药物，已在40多个国家应用，并在临床上广泛运用于治疗卵巢癌、子宫颈癌、乳腺癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、胃癌、喉癌、肝癌、食道癌、膀胱癌等恶性肿瘤。由于具有独特的抗癌机理和神奇的抗癌功效，紫杉醇被誉为近30年来天然抗癌药物研究领域最重大的发现。

虽然紫杉醇已经在临床上得到了应用，但由于其水溶性差，导致其难以通过静脉给药。为了解决这一难题，目前最普遍的方法是在注射剂中加入表面活性剂聚氧乙烯蓖麻油。聚氧乙烯蓖麻油虽然能增加紫杉醇的水溶性，但会引起多种不良反应，如过敏反应、中毒性肾损伤神经毒性、心血管毒性等。为避免严重的过敏反应，在临床上，紫杉醇注射给药前常预先注射皮质醇类(如地塞米松)，苯海拉明和H2受体拮抗剂(如西咪替丁、雷尼替丁)。但这些针剂的使用仍不能有效彻底防止所有患者的不良反应，仍会导致部分患者注射紫杉醇后发生过敏反应。(Kim SC，et al.J Controlled Release，2001，72(1-3)：191.)

因此，对紫杉醇进行结构修饰，通过改善其水溶性和稳定性，增加抗肿瘤活性，并降低其毒副作用，将有效提高其临床应用价值。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于克服紫杉醇的上述不足之处，对紫杉醇进行结构优化，研究开发改善水溶性，提高其活性和稳定性好的紫杉醇衍生物。

本发明提供了一种紫杉醇衍生物，如式A表示：

其中，

为化合物WLM01；

为化合物WLM02

II

本发明所述紫杉醇衍生物包括化合物I(WLM01)和化合物II(WLM02)，本发明化合物为全新结构。

本发明提供了一种5β，20-环氧-1，2α，4，7β，10β，13α-六羟基紫杉烷-11-烯-9-酮-4，10-二乙酸酯-2-苯甲酸酯-13[(2’R，3’S)-N-苯甲酰-3-苯基-2-丁二酸[(4’-(1a，2e，3e，4e，5e，6e-六羟基)环己醇]酯-异丝氨酸酯]化合物I，如下式I表示：

分子式C₅₇H₆₅NO₂₂

分子量：1116.12。

本发明还提供了一种5β，20-环氧-1，2α，4，7β，10β，13α-六羟基紫杉烷-11-烯-9-酮-4，10-二乙酸酯-2-苯甲酸酯-13[(2’R，3’S)-N-苯甲酰-3-苯基-2-丁二酸[(4’-(1e，2a，3a，4e，5a，6a-六羟基)环己醇]酯-异丝氨酸酯]化合物II，如下式II表示：

分子式：C₅₇H₆₅NO₂₂

分子量：1116.12。

本发明的另一目的是提供了上述一种紫杉醇衍生物化合物I的制备方法。该方法包括下列步骤：

(1)原苯甲酸-[1，3，5-(1a，2e，3e，4e，5e，6e-六羟基)环己醇]酯(化合物3a)制备：

将肌醇(5g，27.8mmol)和樟脑磺酸(129mg，0.556mmol)在15mL DMSO(二甲基亚砜)中搅拌并加热至65℃时，滴加原苯甲酸三甲酯(5ml，29.1mmol)到反应液中，反应液在70℃下反应16小时，得到化合物3a；

(2)3，5-二苄基-原苯甲酸-[1，3，5-(1a，2e，3e，4e，5e，6e-六羟基)环己醇]酯(化合物4c)制备：

化合物3a(3.5g，13.16mmol)溶于无水12mlDMF(N，N-二甲基甲酰胺)，氩气保护下冷至0℃，氢化钠(60％，1.05g，26.32mmol)加入上述溶液中，并在0℃下搅拌20分钟，然后将溴化苄(3.4ml，27.64mmol)滴加到上述溶液中，反应液在0℃下搅拌半小时，得到化合物4c；

(3)4-水杨酸对叔丁基苯酯-2，6-二苄基-原苯甲-[1，3，5-(1a，2e，3e，4e，5e，6e-六羟基)环己醇]酯(化合物5d)制备：