[发明专利]紫杉醇衍生物及其制备与应用

权利要求书

1.一种紫杉醇衍生物，如式A表示：

如式A表示：

其中，

为化合物I；

为化合物II。

2.根据权利要求1所述紫杉醇衍生物，其特征在于，所述紫杉醇衍生物为5β，20-环 氧-1，2α，4，7β，10β，13α-六羟基紫杉烷-11-烯-9-酮-4，10-二乙酸酯-2-苯甲酸酯-13[(2’R，3’S)-N-苯甲酰-3-苯基-2-丁二酸[(4’-(1a，2e，3e，4e，5e，6e-六羟基)环己醇]酯-异丝氨酸酯]化合物I，如下列结构式：

分子式C₅₇H₆₅NO₂₂

分子量：1116.12。

3.根据权利要求1所述紫杉醇衍生物，其特征在于，所述紫杉醇衍生物为5β，20-环氧-1，2α，4，7β，10β，13α-六羟基紫杉烷-11-烯-9-酮-4，10-二乙酸酯-2-苯甲酸酯-13[(2’R，3’S)-N-苯甲酰-3-苯基-2-丁二酸[(4’-(1e，2a，3a，4e，5a，6a-六羟基)环己醇]酯-异丝氨酸酯]化合物II，如下列结构式：

II

分子式：C₅₇H₆₅NO₂₂

分子量：1116.12。

4.如权利要求2所述紫杉醇衍生物化合物I的制备方法，其特征在于，该方法包括下列步骤：

(1)原苯甲酸-[1，3，5-(1a，2e，3e，4e，5e，6e-六羟基)环己醇]酯化合物3a制备：

将肌醇27.8mmol和樟脑磺酸0.556mmol在DMSO中搅拌，65℃滴加原苯甲酸三甲酯29.1mmol到反应液中，反应液在70℃下反应16小时，得到化合物3a；

(2)3，5-二苄基-原苯甲酸-[1，3，5-(1a，2e，3e，4e，5e，6e-六羟基)环己醇]酯化合物4c制备：

化合物3a 13.16mmol溶于无水DMF，氩气保护下冷至0℃，氢化钠60％，26.32mmol加入上述溶液中，并在0℃下搅拌20分钟，然后将溴化苄27.64mmol滴加到上述溶液中，反应液在0℃下搅拌半小时，得到化合物4c；

(3)4-水杨酸对叔丁基苯酯-2，6-二苄基-原苯甲-[1，3，5-(1a，2e，3e，4e，5e，6e-六羟基)环己醇]酯化合物5d制备： 

化合物4c 2.7mmol和TBS  5.4mmol溶于二氯甲烷中，5.4mmol DBU加入其中，反应液在室温下搅拌10分钟，得到化合物5d；

(4)4-水杨酸对叔丁基苯酯-2，6-二苄基-原苯甲酸-[3，5-(1a，2e，3e，4e，5e，6e-六羟基)环己醇]酯化合物6d制备：

化合物5d 2.3mmol溶于无水二氯甲烷，并在氩气保护下冷却至0℃，4.6mmol DIBAL-H的甲苯溶液滴加到上述溶液中，反应液在0℃下搅拌40分钟，1.4mmol DIBAL-H的甲苯溶液缓慢滴加到上述溶液中，反应液在0℃下搅拌30分钟。所得反应液倒入由15ml酒石酸钠钾和15ml氯化铵的饱和水溶液组成的混合液中，并在室温下搅拌1小时，得到化合物6d；

(5)4-水杨酸对叔丁基苯酯-1，2，6-三苄基-原苯甲-[3，5-(1a，2e，3e，4e，5e，6e-六羟基)环己醇]酯化合物7d制备：

化合物6d  1.81mmol溶于无水DMF中，并在氩气保护下冷至0℃，氢化钠60％，3.63mmol加入其中，在0℃下搅拌20分钟，溴化苄2.18mmol滴加入上述溶液中，反应液在0℃下搅拌30分钟，得到化合物7d；

(6)1，2，6-三苄基-原苯甲酸-[3，5-(1a，2e，3e，4e，5e，6e-六羟基)环己醇]酯化合物8d制备：

化合物7d 1.72mmol溶于THF中，加入TBAF 3.44mmol，反应液在室温下搅拌2小时，得到化合物8d；

(7)5β，20-环氧-1，2α，4，7β，10β，13α-六羟基紫杉烷-11-烯-9-酮-4，10-二乙酸酯-2-苯甲酸酯-13[(2’R，3’S)-N-苯甲酰-3-苯基-2-丁二酸[4’-1，2，6-三苄基-原苯甲酸-[3，5-(1a，2e，3e，4e，5e，6e-六羟基)环己醇]酯]-异丝氨酸酯]化合物9d制备：

化合物8d 1.72mmol和化合物12.1mmol2’-丁二酸紫杉醇溶于无水二氯甲烷，并于氩气保护下冷至0℃，DCC3.44mmol和DMAP 3.44mmol加入上述溶液，室温，搅拌18小时，得到化合物9d；

(8)5β，20-环氧-1，2α，4，7β，10β，13α-六羟基紫杉烷-11-烯-9-酮-4，10-二乙酸酯-2-苯甲酸酯-13[(2’R，3’S)-N-苯甲酰-3-苯基-2-丁二酸[4’-1，2，6-三苄基-(1a，2e，3e，4e，5e，6e-六羟基)环己醇]酯]-异丝氨酸酯]化合物10d制备：

化合物9d 0.475mmol溶于80％的AcOH溶液中，并在室温下搅拌16小时，得到化合物10d；

(9)5β，20-环氧-1，2α，4，7β，10β，13α-六羟基紫杉烷-11-烯-9-酮-4，10-二乙酸酯-2-苯甲酸酯-13[(2’R，3’S)-N-苯甲酰-3-苯基-2-丁二酸[4’- (1a，2e，3e，4e，5e，6e-六羟基)环己醇]酯-异丝氨酸酯]化合物I制备：

将化合物10d 0.32mmol溶于8ml甲醇后加入高压釜，然后投入Pd(OH)₂/C 20％0.57mmol，反应液在8个大气压的氢气下反应50小时，过滤，在旋转蒸发仪上旋干溶剂，得到化合物I的粗品，粗品用制备HPLC反复纯化，得到化合物I。