[发明专利]一种胺基喹唑啉衍生物及其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学技术领域，尤其是涉及一种具有抗肿瘤活性的胺基喹唑啉衍生物及其制备方法和用途。

背景技术

正常情况下，细胞从静止状态到增殖状态需要获得生长信号。这些生长信号通过特定的信号分子与细胞膜上的受体结合转入细胞。EGF是其中最重要的生长信号分子之一。EGF受体是广泛分布于人体各组织细胞上的多功能跨膜糖蛋白，属于ErbB家族成员之一，这个家族共有四个成员，分别为EGFR(HER1/erbB-1)，HER2(erbB-2/neu)，HER3(erbB-3)，HER4(erbB-4)。它们均为单一多肽链，相对分子质量约1.7×1O⁵～1.85×1O⁵，分别由位于不同染色体上的基因所编码。在多种人类肿瘤细胞中经常出现EGFR和HER2两种受体过表达现象，这种过表达现象与肿瘤的发生、发展过程有着密切关系。

正常细胞增殖有着高度精密的调控机制。细胞的有丝分裂受到生长因子信号的严格调节，生长因子与其受体的数量均受到严格的调控，以维持生物体的自平衡。肿瘤细胞的增殖调控存在缺陷。具体表现在：自给自足的生长信号和对生长抑制信号不敏感使肿瘤细胞无限增殖；细胞生长抑制机制紊乱使肿瘤细胞逃避凋亡。ErbB激酶介导的细胞生长因子信号异常与这些过程都有着密切的关系。在多种肿瘤细胞中存在ErbB受体的过表达，这种过表达使肿瘤细胞对在正常情况下不能启动增殖的低浓度生长因子高度敏感，ErbB激酶的持续激活引起肿瘤细胞的无限增殖。激酶介导的信号通过PI3K-PKB信号通路能够阻止BAD蛋白与凋亡蛋白的结合从而抑制细胞凋亡。

肿瘤临床研究中发现，已知70％的恶性肿瘤都会出现一种或几种ErbB受体的过表达现象。在乳腺癌、膀胱癌、肺癌、前列腺癌等多种肿瘤细胞中发现EGFR的表达量超过正常细胞水平的100倍；在乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、前列腺癌、非小细胞肺癌、鼻咽癌等多种肿瘤细胞中发现HER2的扩增或过表达现象。这种过表达的现象通常预示肿瘤患者预后不良，表现为生存期短、肿瘤易复发、易发生远端转移等，并对化疗或激素治疗不敏感。

由于ErbB酪氨酸激酶介导的细胞生长信号在肿瘤的发生、发展中起着非常重要的作用，阻断ErbB细胞信号网络可以达到抑制肿瘤的目的。阻断ErbB受体信号通路的方法主要有四种：1.用ErbB受体单克隆抗体(Monoclonal antibodies，MAbs)竞争性结合于受体的胞外配体结合区，阻碍内源性配体(如：EGF等)与受体的结合，从而阻断细胞增殖信号发生；2.用小分子ErbB受体酪氨酸激酶抑制剂(Tyrosine kinase inhibitors，TKIs)，与ATP竞争性结合于ErbB受体酪氨酸激酶的ATP结合区，抑制激酶的催化活性，从而阻断细胞增殖信号的传导；3.用免疫毒素轭合物，通过靶向ErbB受体传递毒物，杀伤肿瘤细胞；4.抑制适配蛋白，阻止下游信号传导。[13]前两种方法是最具有临床开发前景的策略，也是目前研究最多，最广泛采用的方法，其中小分子抑制剂由于稳定性好，制备和使用方便而备受青睐。

在脑瘤、乳腺癌、口腔癌等多种肿瘤细胞中经常同时出现EGFR和HER2等ErbB受体的过表达。由于HER2胞外结构特殊，使它成为ErbB家族其他异源二聚的优先选择。含有HER2的异源二聚体往往具有较高的配体亲和力和信号转导活性，而且解离速度较慢，从而延长下游信号通路的活化时间。整体说来，HER2被普遍认为是整个信号转导网络中的主要参与者，HER2的异源二聚体在介导细胞增殖、分化、迁移等信号传递中起着主要作用。临床表现为EGFR和HER2两种受体共表达的肿瘤恶性程度比任何单一受体过表达要高。

发展靶向性EGFR和HER2酪氨酸激酶的双重抑制剂具有以下优势：1.同时抑制EGFR和HER2两种酪氨酸激酶，更易于克服在使用单一酪氨酸激酶抑制剂时EGFR家族其他成员上调引起的细胞生长信号冗余从而产生的抗药性；2.由于EGFR和HER2异源二聚体活性最高，EGFR和HER2酪氨酸激酶的双重抑制剂对更多数的癌症患者有效。3.与单一抑制剂相比，双重抑制剂对肿瘤细胞抑制效果具有叠加效应。

大量的体外和体内试验也表明，对EGFR和HER2酪氨酸激酶双重抑制的抗癌效果大于对单一受体的抑制。

另外与同时使用两个分别作用于单一靶点的药物相比，作用于两个靶点的药物患者使用起来比较方便，还可以避免药物与药物的相互作用。

综上所述，开发靶向EGFR和HER2酪氨酸激酶的双重抑制剂是理性的选择。

发明内容