[发明专利]一种瑞格列奈的制备及精制方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物有机合成领域，特别是涉及一种治疗糖尿病药物瑞格列奈的制备及精制方法。 

背景技术

瑞格列奈化学名为S(+)-2-乙氧基-4-[N-{1-(2-哌啶基苯基)-3-甲基-1-丁基}氨基羰基甲基]苯甲酸，是一种新型的口服降糖药物，能促进胰岛素分泌，具有吸收快、作用时间短的特点，可在II型糖尿病患者中模拟生理性胰岛素分泌，有效控制餐后高血糖，有较高的蛋白结合率，不会在组织中蓄积，安全性好。瑞格列奈既可作为一线抗糖尿病药物单独使用，也可以与其他降糖药物联合应用增加疗效。 

现有技术中文献报道的瑞格列奈的合成路线主要是以化合物IV和化合物III经过缩合得到化合物V，再经水解得到产物I，其反应方程式如下： 

以上合成路线中使用的N，N’-碳基二咪唑(III)价格相对较贵，且反应过程容易产生副产物，导致生产成本增大，另外产品收率低，不适合于工业化生产。 

在文献报道中(如US5312924、CN1571769或US2005/0107614)中，主要是针对化合物IV和化合物III的缩合工艺进行研究。在US5312924、CN1571769中报道化合物IV和化合物III是在羰基二咪唑，DCC或三苯基膦、三乙胺、四氯化碳存在下缩合，且在-80℃下进行，产品需要经色谱柱纯化，成本高，收率低，不适于工业化生产。而US2005/0107614中报道是在叔丁基乙酰氯和碱的条件下缩合，该工艺操作简单，产品易于纯化，但反应时间较长，收率也不高。在文献WO2001035900报道中，反应中需使用二异丙基氨基锂、DMPU等危险且昂贵的试剂，上述的种种方法都增加了工业化生产的难度，增加了成本，从而增加了瑞格列奈生产的成本，不利于工业化推广。 

因此开发一条能解决上述难题的工艺路线具有的意义和价值。本发明提供了一条新的瑞格列奈的制备及精制方法，以瑞格胺谷氨酸盐为起始原料制备中间体N，N’-碳基二咪唑，降低成本，提高了中间体的纯度，精制部分采用乙醇-水重结晶的方法，具有操作简单，成本低，收率高，低毒，低危险，产品纯度高，降低环境污染等特点，是一条具有很好工业化前景的工艺路线。 

发明内容

本发明的目的在于提供一条成本低，收率高，产品纯度高且适合工业上应用的瑞格列奈的制备及精制方法。 

本发明提供的方法以瑞格胺谷氨酸盐(II)为原料，经水解，酰化反应后，与瑞格酸(IV)在缩合剂的存在下经酰胺化反应生成瑞格酯(V)，在碱性条件下水解生成瑞格列奈粗品，再经乙醇-水溶媒结晶得到瑞格列奈(I)。该方法通过优化工艺条件制备瑞格列奈，操作简单，另外精制部分采用乙醇-水重结晶的方法，大大降低了生产成本和污染，提高了产品的纯度和收率。 

本发明所涉及的方案依次包括以下步骤： 

(1)以瑞格胺谷氨酸盐(II)为起始原料制备，溶于反应溶剂二氯甲烷中，搅拌状态下滴加氢氧化钠水溶液，加完后室温搅拌1～2h。静置分层，水层用有机溶剂萃取2次，合并有机层，加入无水硫酸钠干燥，过滤，滤液在30℃～35℃减压浓缩至原体积1/2，得瑞格胺二氯甲烷溶液。 

(2)将瑞格酸(IV)溶于二氯甲烷中，搅拌，降温至2～6℃，加入DMF后缓慢滴加氯化亚砜，约0.5～1h滴完；升温至回流1h，反应完全后，减压浓缩脱干溶剂，加入干燥的二氯甲烷溶解，得到瑞格酸酰氯的二氯甲烷溶液，密封备用。 

(3)将瑞格胺溶液冰浴降温至2～6℃，加入碳酸氢钠搅拌0.5h。缓慢滴加瑞格酸酰氯的二氯甲烷溶液，1～2h滴完；保温2～6℃反应12h，反应完毕缓慢加水，有气体产生。水层用二氯甲烷萃取2次，合并有机层，35～38℃减压浓缩脱干溶剂得黄白色固体。加入甲醇搅拌完全溶解，滴加水，有固体析出，10～15℃搅拌3～4h，过滤，用甲醇/水混合溶液淋洗，抽干，再用正己烷/乙酸乙酯混合溶液打浆0.5h，过滤抽干，50～55℃减压干燥，得类白色固体为瑞格酯(V)。 

(4)将(V)加到乙醇中，搅拌溶解。滴加1N氢氧化钠溶液，滴加完毕升温至55～60℃，反应2～4h。反应完毕后降温至35～40℃，用1N盐酸调pH值至4.3左右，室温搅拌3～4h，降温至0～5℃搅拌1h，过滤，滤饼用pH为4.0～4.5的盐酸水溶液洗涤。65～70℃真空干燥，得瑞格列奈(I)粗品。