[发明专利]一种瑞格列奈的制备及精制方法

权利要求书

1.一种瑞格列奈的制备及精制方法，其特征在于：制备方法包括以下步骤：

(1)以瑞格胺谷氨酸盐(II)起始物质制备，溶于反应溶剂二氯甲烷中，搅拌状态下滴加氢氧化钠水溶液。静置分层，萃取，有机层加无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至原体积1/2得瑞格胺二氯甲烷溶液；

(2)将瑞格酸(IV)溶于二氯甲烷中，搅拌，加入DMF后缓慢滴加氯化亚砜；反应完全后，减压浓缩脱干溶剂，加入干燥的二氯甲烷溶解，得瑞格酸酰氯的二氯甲烷溶液，密封备用；

(3)将瑞格胺二氯甲烷溶液冰浴降温至2～6℃，加入碳酸氢钠搅拌0.5h，缓慢滴加瑞格酸酰氯的二氯甲烷溶液，反应完毕缓慢加水，有气体产生。水层用二氯甲烷萃取，合并有机层，浓缩脱干得黄白色固体。加入甲醇搅拌完全溶解，滴加水，有固体析出，过滤，用甲醇/水混合溶液淋洗，抽干，再用正己烷/乙酸乙酯混合溶液打浆0.5h，过滤抽干，减压干燥，得类白色固体为瑞格酯(V)；

(4)将(V)加到乙醇中，滴加1N氢氧化钠溶液。反应完毕后用1N盐酸调pH值至4.3左右，过滤，滤饼用盐酸水溶液洗涤。65～70℃真空干燥，得瑞格列奈粗品(I)；

该制备过程用化学方程式表示如下：

2.一种瑞格列奈的制备及精制方法，其特征在于：精制方法包括如下步骤：

将(I)加入有机溶剂中，搅拌溶解，过滤掉不溶杂质，加热至60～65℃，加入pH4.0～4.5、温度为65℃的水，加完后自然降至室温，搅拌析晶2～4h，过滤，滤饼用pH4.0～4.5的水洗涤，65～70℃真空干燥得瑞格列奈精制品。

3.如权利要求1所述的一种瑞格列奈的制备方法，其特征在于：在步骤(1)中，起始原料为瑞格胺谷氨酸盐(II)，反应溶剂为二氯甲烷，氢氧化钠水溶液的浓度为0.8mol/L。

4.如权利要求1所述的一种瑞格列奈的制备方法，其特征在于：在步骤(2)中，助溶剂为无水二氯甲烷，DMF的量为瑞格酸的1％。

5.如权利要求1所述的一种瑞格列奈的制备方法，其特征在于：在步骤(3)中，甲醇/水溶液的比例为甲醇∶水＝4∶1，正己烷/乙酸乙酯混合溶剂中正己烷∶乙酸乙酯＝8∶1。

6.如权利要求1所述的一种瑞格列奈的制备方法，其特征在于：在步骤(4)中，瑞格酯(质量)∶乙醇(体积)＝1∶10。

7.根据权利要求2所述的一种瑞格列奈的精制方法，其特征在于：有机溶剂为乙醇，水的pH值为4.0～4.5。

8.根据权利要求2所述的一种瑞格列奈的精制方法，其特征在于：有机溶剂额的用量为湿粗品的5～12倍，以8～10倍为宜；pH值为4.0～4.5的水的用量为有机溶剂用量的5～20倍，以8～15倍为宜。

9.根据权利要求2所述的一种瑞格列奈的精制方法，其特征在于：室温析晶的时间为2～6小时，以3～4小时为宜。

10.根据权利要求2所述的一种瑞格列奈的精制方法，其特征在于：干燥温度控制在65～70℃。