[发明专利]一种Exendin-4的18F标记产物及制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及放射性药物领域。

背景技术

胰岛素瘤的定位诊断的方法主要有功能性试验和影像学检查等。功能性试验包括经动脉钙剂刺激肝静脉取血测胰岛素（ASVS）、经皮经肝门脉分段取血测胰岛素（PTPC）、经脾门静脉穿刺置管分段取血快速胰岛素测定（PVS），以及超声内镜、DSA等方法虽然敏感性高，但均为有创性检查，临床难于广泛应用。常规的影像学定位方法有CT、MRI等，但灵敏度不高。

生长抑素受体（SSTR）显像最早应用到胰岛素瘤的定位研究，应用最多的是¹¹¹In标记Octreotide，但对于胰岛素瘤的检出率低于50%。这是因为¹¹¹In-Octreotide主要与SSTR的两个亚型 SSTR₂和SSTR₅结合，而胰岛素瘤β细胞中这两种受体亚型分布不多，因此敏感性减低。由于胰岛素瘤高表达GLP-1受体，因此，通过放射性核素标记GLP-1及其类似物可进行胰岛素瘤的特异性显像和定位。

GLP-1是由30个氨基酸组成的小分子多肽，通过胰岛β细胞表面特异的GLP-1受体可介导胰岛素的分泌作用。但GLP-l可在二肽基肽酶-Ⅳ(dipeptidyl peptidase-IV，DPP-IV)的作用下快速降解，体内半衰期仅2min左右，因此，极大限制了其在临床上的应用。GLP-l类似物，如Exendin-4和Exendin-3，具有与GLP-1相似的生物活性，能抵抗二肽基肽酶-Ⅳ（dipeptidyl peptidase-IV）的降解，体内半衰期长。因此，通过放射性核素标记GLP-1类似物进行胰岛细胞瘤的显像及胰岛β细胞移植的监测得到较快的发展。

早期，Gotthardt等通过¹²³I标记的GLP-1及其类似物Exendin-3进行了大鼠胰岛素瘤模体内显像研究。研究显示，胰岛素瘤可特异性与¹²³I标记的Exendin-3结合。但由于Exendin-3的一级结构中缺乏酪氨酸，放射性碘标记较困难。之后 Wild等通过¹¹¹In标记GLP-1类似物Exendin-4，即[Lys⁴⁰(Ahx-DTPA-¹¹¹In)NH₂]exendin-4，通过针孔（pinhole） SPECT/MRI和SPECT/CT进行了转基因鼠Rip1Tag2的胰岛素瘤显像，显示肿瘤明显摄取，且高于肺及胰腺组织。考虑到¹¹¹In 标记的Exendin-4可能会对患者造成相对较高的辐射吸收剂量， 之后Wild等分别通过⁶⁸Ga和^99mTc标记Exendin-4，SPECT和PET显示肿瘤的靶/本比高，可显示较小的胰岛素瘤。但⁶⁸Ga为发生器制备的正电子核素，空间分辨率低，临床应用受到限制。^99mTc虽为常用放射性核素，但临床SPECT显像的灵敏度低于PET显像。PET显像具有空间分辨率和灵敏度高的特点，更适合胰岛素瘤的临床诊断。¹⁸F为PET/CT显像的最常用的正电子核素，来源方便，因此我们尝试通过¹⁸F标记Exendin-4进行胰岛素瘤显像的可行性研究。

由于多肽相对复杂的分子结构不可能直接进行亲核氟化或者亲电氟化，因此，¹⁸F 标记多肽类药物必须经过中间体才能实现。目前，¹⁸F标记中间体已经得到快速的发展和广泛应用，如通过酰基化、酰胺化、亚胺化、烷基化、光化连接、点击化学、硅化、硼化和固相合成等方法进行中间体的¹⁸F 标记。但不同的标记方法均有其优点和局限性，其中，通过酰基化途径标记合成的N-琥珀酰亚胺 4-[¹⁸F]氟苯甲酸酯（[¹⁸F]SFB），依其合成及纯化方法、放化产率以及标记探针的体内稳定性，被认为最适宜用作 ¹⁸F 标记中间体。而且[¹⁸F]SFB 已广泛应用于单克隆抗体、RGD（精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸）、Annexin－V等多种生物分子的连接。