[发明专利]3,5-二甲基-4-溴甲基苯基腈的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及医药中间体的制备领域，尤其涉及一种多取代苯基腈化合物3,5-二甲基-4-溴甲基苯基腈的制备方法。

背景技术

苯基腈化合物是合成多种药物的重要基础成分，其中化合物3,5-二甲基-4-溴甲基苯基腈是制备多种药物的重要中间体，对于这一类多取代的苯基腈化合物，由于其官能团较多，往往很难高选择性地制得目标化合物。现有技术中，类似的苯基腈化合物，一般采用苯基溴和金属氰化物加热来合成，但是金属氰化物具有剧烈的毒性，稍有不慎，就有可能导致人员伤亡事故，且对设备环境要求高，对外界环境破坏大，后续处理复杂，生产成本高。

发明内容

鉴于上述现有技术存在的缺陷，本发明的目的是提出一种多取代苯基腈化合物3,5-二甲基-4-溴甲基苯基腈的制备方法。

本发明的目的将通过以下技术方案得以实现：

一种3,5-二甲基-4-溴甲基苯基腈的制备方法，包括如下步骤： 

步骤一：以2,6-二甲基-4-溴苯胺为起始原料，进行重氮化反应，再与碘化钾的水溶液反应制得2,6-二甲基-4-溴碘苯；

步骤二：在非质子溶剂中，将步骤一制得的2,6-二甲基-4-溴碘苯与卤代烃格氏试剂通过卤素-格氏交换反应制备其格氏试剂，获得2,6-二甲基-4-溴苯基格氏试剂，然后再与甲酰胺类化合物反应，生成2,6-二甲基-4-溴苯甲醛；

步骤三：将步骤二所得2,6-二甲基-4-溴苯甲醛进行还原反应，生成2,6-二甲基-4-溴苄醇；

步骤四：将步骤三所得2,6-二甲基-4-溴苄醇先与烷基锂类化合物进行卤素-锂交换反应，然后再与甲酰胺类化合物反应，得到反应产物3,5-二甲基-4-羟甲基苯甲醛；

步骤五：将步骤四所得的3,5-二甲基-4-羟甲基苯甲醛与羟胺反应生成3,5-二甲基-4-羟甲基苯甲醛肟；

步骤六：将步骤五所得3,5-二甲基-4-羟甲基苯甲醛肟通过溴代反应和脱水反应，生成目标化合物3,5-二甲基-4-溴甲基苯基腈。

优选的，上述的3,5-二甲基-4-溴甲基苯基腈的制备方法，其中：所述步骤二中的非质子溶剂为四氢呋喃，叔丁基甲基醚或者乙醚中的任意一种。

优选的，上述的3,5-二甲基-4-溴甲基苯基腈的制备方法，其中：所述步骤二中的卤代烃格氏试剂为异丙基氯化镁或者异丙基氯化镁-氯化锂中的任意一种。

优选的，上述的3,5-二甲基-4-溴甲基苯基腈的制备方法，其中：所述步骤二和步骤四中的甲酰胺类化合物为N,N-二甲基甲酰胺。

优选的，上述的3,5-二甲基-4-溴甲基苯基腈的制备方法，其中：所述步骤四中的烷基锂类化合物为正丁基锂，叔丁基锂或者仲丁基锂中的任意一种。

优选的，上述的3,5-二甲基-4-溴甲基苯基腈的制备方法，其中：所述步骤四中得到的含有反应产物3,5-二甲基-4-羟甲基苯甲醛的反应液直接用于下一步反应。

本发明方法利用格氏试剂与2,6-二甲基-4-溴碘苯中溴和碘的交换能力的差异选择性地合成了重要中间体芳基醛，还原后得到苄醇，然后利用卤素-锂交换反应得到芳基醛化合物，进而与羟胺反应成肟，脱水得到氰基，从而合成3,5-二甲基-4-溴甲基苯基腈。本发明方法也可用于其他多取代苯基腈化合物的合成。本发明避免了使用剧毒的金属氰化物，降低了危险性，且对环境更加友好，符合绿色化学的宗旨，同时该路线操作简便，没有复杂的后处理过程，降低了生产成本，也使其具有很好的工业应用前景。

以下便结合实施例附图，对本发明的具体实施方式作进一步的详述，以使本发明技术方案更易于理解、掌握。

附图说明

图1是本发明实施例制备方法的合成路线图。

具体实施方式

下面通过具体实施例对本发明的方法进行说明，但本发明并不局限于此。下述实施例中所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法；所述试剂和材料，如无特殊说明，均可从商业途径获得。

实施例：

本实施例一种多取代苯基腈化合物的制备方法，其合成路线如图1所示： 

一、制备2,6-二甲基-4-溴碘苯（1）