[发明专利]附子灵在制备预防和治疗休克药物中的应用

说明书

技术领域

本发明属于生物医药领域，具体涉及附子灵及其可药用酸加成盐在制备预防和治疗休克药物中的应用。 

背景技术

休克是机体在受到强烈有害的因子的作用后出现的以组织灌流量急剧减少为主要特征的急性血液循环障碍。引起休克的原因有：失血与失液，烧伤，创伤，感染，过敏 ，急性心力衰竭，强烈的神经刺激。大量的失血可引起失血性休克，常见于外伤出血，上消化道出血，宫外孕破裂，产后大出血等急性大出血。休克的发生取决血量丢失的速度和丢失的量，15分钟内失血少于全血的10%时，机体一般可以通过代偿使血压和组织灌流量保持稳定。若快速失血 失血量超过全血的20%左右，可引起休克，失血超过全血的50%常导致迅速死亡。因此，人们一直致力于寻找有效的治疗药物，使患者减轻症状，降低死亡率。 

附子是毛莨科植物乌头子根的加工品，其性大热，味辛、甘，有毒，入心、脾、肾，通行十二经，具有回阳救逆、补火助阳、散寒止痛的功效。而附子灵是从附子的生物碱部位分离得到的一种C19型二萜类化合物，结构如式Ⅰ所示。虽然国内外已见附子在抗心律失常、抗心力衰竭和镇痛的活性以及用途，但是，目前关于其天然提取物附子灵在缺血性休克方面的用途还未见报道。 

式Ⅰ 

发明内容

本发明的目的是提供附子灵或其可药用酸加成盐在制备预防和治疗休克药物中的应用。 

其中所述附子灵是从毛莨科乌头属植物附子的生物碱部位分离得到的一种C19型二萜类化合物，具有如式Ⅰ所示的分子结构，白色固体，熔点202-204℃，分子量453，IR（KBr）3459，2929，1112，1098cm^-1 。 

其中所述休克为失血与失液、烧伤、创伤、感染、过敏、急性心力衰竭、强烈的神经刺激所致休克；而缺血性休克为由外伤出血，上消化道出血，宫外孕破裂，产后大出血等急性大出血所引起的缺血性休克；感染性休克为由急性梗阻性化脓性胆管炎、急性腹膜炎（急性阑尾炎穿孔、胃十二指肠溃疡穿孔、急性坏疽性胆囊炎穿孔、各种原因引起的小肠及结肠穿孔）、绞窄性肠梗阻、急性重症胰腺炎、肛周脓肿、气性坏疽、各种原因引起的腹腔脓肿、伴尿路梗阻的化脓性肾盂脓肿、大面积烧伤等引起的感染性休克。 

所述药用酸加成盐是与盐酸、硫酸、磷酸、硝酸、硼酸、氢卤酸、卤酸、次卤酸、羧酸、磺酸、亚磺酸、甲酸、酒石酸或草酸形成的盐。 

本发明的另一目的是提供含有附子灵或其可药用酸加成盐的药物制剂，如口服固体制剂、口服半固体制剂、口服液体制剂或注射剂； 

所述口服固体制剂可为片剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、丸剂、滴丸剂、固体分散剂、散剂、颗粒剂、微颗粒剂、微丸剂、微囊剂、微球剂、或者其他药学上可接受的口服固体制剂；

所述口服液体制剂可为口服液或者其他药学上可接受的口服液体制剂；

 所述注射剂可为注射用冻干制剂、注射用无菌分装制剂、葡萄糖注射液、氯化钠注射液或者其他药学上可接受的注射剂。

上述药物制剂中可以加入一种或多种药学上可接受的辅料，所述辅料包括药学领域常规的稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、润滑剂、吸收促进剂、表明活性剂、润滑剂、稳定剂等，必要时还可以加入香味剂、甜味剂及色素等。 

本发明的又一目的是提供附子灵或其可药用酸加成盐的制备方法，具体包括如下方法： 

方法一：

a.取生附片，粉碎，用有机溶剂提取，将提取液减压浓缩至浸膏，加水溶解，加酸调pH至2~5，用乙酸乙酯萃取1~4次，优选3次，合并萃取液并减压浓缩干得油脂部位，再加碱调pH至8~10，优选pH至9~10，用乙酸乙酯萃取1~4次，优选3次，合并萃取液并减压浓缩干得总生物碱部位；

    b.将总生物碱部位的浸膏过中性氧化铝柱，用乙酸乙酯洗脱，分去结晶状样品，将粘稠状样品合并在一起，得总浸膏；

c.将总浸膏过碱化硅胶柱，用石油醚-乙酸乙酯(1:1)、纯乙酸乙酯进行洗脱，收集乙酸乙酯洗脱液，浓缩，重结晶。

方法二： 

a.取生附片，粉碎，用酸水提取，浸提2~4次，每次1.5~2.5天，优选浸提3次，每次2天，过滤，合并滤液，减压浓缩至适量体积，用乙酸乙酯萃取1~4次，优选3次，合并萃取液并减压浓缩干得油脂部位，再加碱调pH至8~10，优选pH至9~10，用乙酸乙酯萃取1~4次，优选3次，合并萃取液并减压浓缩干得总生物碱部位；