[发明专利]一种利奈唑胺晶型及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及化学合成技术领域，具体涉及一种利奈唑胺（linezolid）晶型的制备方法。

背景技术

利奈唑胺，化学名（S）-N[[3-[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]-2-氧代-5-恶唑烷基]甲基]乙酰胺；

结构式为：

美国专利US5688792，US5837870都公开了利奈唑胺的制备方法，还有许多其他涉及该化合物制备的公开文献,如华西药学杂志（W C J.PS）2007,22（2）179-181）,医药化学杂志（J.Med，Chem）39(3),673-679(1996)，四面体通讯（Tetrahedron Lett）.40(26,4855(1999)， PCT/US98/20934，WO99/24393也都先后公开了利奈唑胺的制备方法。

在上述公开文献的制备方法中，涉及到该化合物精制的方法大都使用了乙酸乙酯，石油醚，正己烷，甲醇，丙酮，乙腈，异辛烷等溶剂或混合体系，异辛烷之类的非常用溶剂价格昂贵，成本较高，醚类的低沸点溶剂易燃易爆，乙腈，甲醇之类的溶剂毒性较大，乙酸乙酯对该化合物的溶解性不好，使用量较大，并不适用于工业化生产。

关于利奈唑胺的晶型的报道有如，WO 2005/035530，US 2008/0319191，US 2006/0111350，主要囊括了该化合物常见的Ⅰ晶型，Ⅱ晶型，Ⅲ晶型，Ⅳ晶型等等的制备方法，主要涉及到与正丁醇，甲苯，二甲苯，DMF,DMEA，吡啶等溶剂混合，在接近沸点的温度下，加入目标晶型的晶种进行晶型转换，这些所述溶剂毒性较大，溶剂消耗量也大，而且成品的溶残问题很难解决。

利奈唑胺Ⅰ晶型熔点为181.5℃-182.5,℃,IR吸收峰数据为：3284,3092,1753,1728,1649,1565,1519,1447,1435cm^-1，但是研究表明该化合物在80℃以下以Ⅱ晶型最为稳定，Ⅱ晶型XRPD数据为：7.10,9.54,13.88,14.23,16.18,16.79,17.69,19.41,19.69,19.93,21.63,22.39,23.52,24.16,25.28,26.66,27.77。目前用于临床试验和已经上市的利奈唑胺皆为Ⅱ晶型，但该晶型已经申请专利保护，国内市场不能使用II晶原料。

经过不同温度条件下的对照试验（US2008/0319191），Ⅳ晶型利奈唑胺也能稳定存在，尤其常温下容易保存，不易发生转晶，经过XRPD检测，该晶体的2-θ角数据为：7.04,7.33,9.34,13.50,14.70,18.00,21.01,22.10,25.40。

现有技术中Ⅳ晶型利奈唑胺的制备过程中，存在着有机溶剂残留、工艺复杂、成本高等技术缺陷。

 

发明内容

本发明的目的是克服现有工艺过程中有机残留、工艺复杂、成本高等问题的技术缺陷，提供一种稳定的、操作简单、成本低廉、高效的制备工艺，以适合工业化大生产。

从工业化生产的角度出发，本发明提供了一种利奈唑胺Ⅳ晶型的制备方法。该方法将利奈唑胺粗品重结晶后直接干燥即得Ⅳ晶型，只需加热，不引入任何溶剂，操作简单，成本低廉，非常适合工业化生产。具体包括以下步骤：

A、利奈唑胺粗品用体积浓度为40-95%（v/v）的乙醇水溶液溶解，-10-10℃析晶4-24小时，分离得到中间体；

    B、中间体在真空环境下，先于40-60℃干燥1-3小时；然后升温至120-160℃，干燥2-4小时，即得。

其中所述的利奈唑胺粗品可以照文献制备，也可以购买市售品；

其中所述的乙醇水溶液优选为50%（v/v）；

其中所述的步骤A中析晶温度优选0℃-5℃；

其中所述的步骤A中析晶时间优选20小时；

其中所述的步骤B中前期的温度优选50℃；干燥时间优选2小时；

其中所述的步骤B中后期的温度为155℃；干燥时间优选3小时。

该工艺所得成品均为白色或类白色；对所得成品，采用Cu Kα射线，进行X射线粉末衍射分析（日本理学（Rigaku D/Max-2550pc型X射线多晶衍射仪)，测试功率为40kV×250mA，扫描速度5°/min、步宽0.02°，扫描范围3-40°(2θ)的θ-2θ连续扫描，经过对照，确证所得产物为Ⅳ晶型。