[发明专利]一种盐酸美西律的生产方法

说明书

技术领域

本发明属于化学合成技术领域，特别涉及一种盐酸美西律的生产方法。

背景技术

盐酸美西律，英文名：Mexiletine Hydrochloride，俗称慢心律，化学名：1-(2，6-二甲基苯氧基)-2-丙胺盐酸盐(CAS No：5370-01-4)，分子式：C₁₁H₁₇NO·HCl，分子量：215.72，结构式如下：

盐酸美西律是一种钠通道阻滞剂类的抗心律失常药物，临床上主要用于急、慢性室性心律失常和对利多卡因治疗无效的室性心律失常。它是由德国Boehringer Ingelheim制药有限公司开发上市，1968年Boehringer Ingelheim制药有限公司获得本品化合物的专利权。1976年，盐酸美西律普通片剂和胶囊剂在德国上市，其后又依次在英国、法国、意大利、日本、美国和中国等国家上市应用。

现行生产盐酸美西律的方法，以2，6-二甲基苯酚为原料，经与环氧丙烷反应羟丙基化、重铬酸钠氧化；再与盐酸羟胺缩合；Raney-Ni催化氢化还原；与氯化氢成盐制得盐酸美西律，总收率35.3％。

上述工艺在实际生产中存在着较多不足。首先是生产中使用了剧毒致癌物重铬酸钠，重铬酸钠中的铬为正六价，剧毒且有致癌性，在国家安全生产监督管理局、国家煤矿安全监察局公告2003年第1号颁布的《危险化学品名录(2002版)》中，重铬酸钠被列为51520号危险货物。在国家安全生产监督管理局、公安部、国家环境保护总局、卫生部、国家质量监督检验检疫局、铁道部、交通部、中国民用航空总局公告2003年第2号颁布的《剧毒化学品目录(2002年版)》中，重铬酸钠被列为27号剧毒化学品；其次是生产工艺存在安全隐患，用Raney-Ni催化于10Kg/cm²压力下氢化，由于Raney-Ni极易燃，给工业生产带来安全隐患。

发明内容

本发明的目的是克服上述现有技术的不足，提供一种反应操作简单、原料易得、中间产物无需纯化、后处理容易、产率高、对环境友好的盐酸美西律的生产方法。

本发明的目的通过以下技术方案实现：以2，6-二甲基苯酚为原料，在催化量的三乙胺作用下，与环氧丙烷反应羟丙基化得1-(2，6-二甲基苯氧基)异丙醇，用甲磺酰氯或对甲苯磺酰氯进行磺酰化，三乙胺作缚酸剂，得1-(2，6-二甲基苯氧基)异丙基甲磺酸酯或1-(2，6-二甲基苯氧基)异丙基对甲苯磺酸酯，再用氨取代生成1-(2，6-二甲基苯氧基)异丙胺，与盐酸成盐得盐酸美西律。

一种盐酸美西律的生产方法，包括下列步骤：

第一步：将质量比为1∶(0.47～0.72)∶(0.04～0.08)的2，6-二甲基苯酚、环氧丙烷与三乙胺混合，溶解于相当于2，6-二甲基苯酚质量体积比(Kg/L)2～5倍的醇溶剂a中，将上述混合液于60～100℃下加热反应2～6小时，然后减压蒸馏分出醇，三乙胺以及产物1-(2，6-二甲基苯氧基)异丙醇；

第二步：当磺酰化试剂为甲磺酸氯时，先将甲磺酸氯与上述1-(2，6-二甲基苯氧基)异丙醇混合，溶解于相当于1-(2，6-二甲基苯氧基)异丙醇质量体积比(Kg/L)为3～5倍的有机溶剂b中，冷却至0℃，在0～35℃下，再滴加三乙胺；或者先将三乙胺与上述1-(2，6-二甲基苯氧基)异丙醇混合，溶解于相当于1-(2，6-二甲基苯氧基)异丙醇质量体积比(Kg/L)为3～5倍的有机溶剂b中，冷却至0℃，在0～35℃下，再滴加甲磺酸氯；所述1-(2，6-二甲基苯氧基)异丙醇、甲磺酸氯与三乙胺的质量比为1∶(0.63～0.95)∶(0.56～0.84)，滴加完毕后，继续搅拌30～60分钟，过滤，有机溶剂b洗涤滤饼，合并滤液和洗涤液得到有机相，再用水洗涤有机相，干燥，蒸除溶剂得无色透明液体1-(2，6-二甲基苯氧基)异丙基甲磺酸酯；