[发明专利]3，4-二取代异噁唑类化合物的合成方法

说明书

技术领域

本发明具体涉及一种3，4-二取代异噁唑类化合物的合成方法，属于有机化合物工艺应用技术领域。

背景技术

3，4-二取代异噁唑类化合物是一类非常重要医药化工中间体，具有非常高的应用价值。此类产物广泛的存在于药物活性分子和天然产物中，具有非常好的生物活性和药理活性，如抗癌活性，抗过敏活性和抗肿瘤活性，其药用价值非常高。具有此核心骨架的天然产物和药物分子，例如：Antianaphylactic agent，Drug candidate for liver fibrosis，Cognitive enhancer，Leflunomide，Cloxacillin，NVP-AUY922(anticancer drug)等，如以下所示：

然而，现有技术公开的高效合成3，4-二取代异噁唑类化合物的方法很少，并且都需要或者多步反应，或者金属催化，或者产率非常低。本发明克服现有技术的以上缺陷，提供了一种制备3，4-二取代异噁唑类化合物的新方法。此方法简单、操作容易、原料易得价廉，产物收率高，非常实用。

发明内容

本发明的目的在于提供一种合成3，4-二取代异噁唑类化合物的新方法，在反应溶剂中，利用N-羟基氯代酰亚胺类化合物、醛类化合物和二级胺作为反应原料，在碱的作用下，反应得到4，5-二氢异噁唑类化合物。然后，在氧化剂mCPBA的作用下，氧化得到3，4-二取代异噁唑类化合物。

反应过程如式(I)所示：

式(I)；

其中，R¹、R²是烷基、环烷基，芳基、杂环；、R2是氢原子、烷基、环烷基，芳基、杂环；R³，R⁴是烷基，芳基，杂环，它们之间成环或不成环。本发明中，R¹、R²、R³、R⁴包括但不仅仅局限于上述基团。

本发明中，在反应瓶中，将二级胺(底物3)(Z mmol)和碱(W mmol)溶解在U mL溶剂中，温调到V ℃后，将醛类化合物(底物2)(Y mmol)加入到反应中。然后，将N-羟基氯代酰亚胺类化合物(底物1)(X mmol)溶解在RmL溶剂中，分5次加入到反应体系。反应在V℃下反应10分钟后，温度调至室温，反应1.5小时。TLC跟踪点板，反应结束后，快速柱层析纯化得到产物4(4，5-二氢异噁唑类化合物)。将产物4(S mmol)溶解在O mL溶剂中，加入1.5当量的mCPBA，室温反应P小时。TLC跟踪反应，原料消失后，快速柱层析得到产物5(3，4-二取代异噁唑类化合物)。

本发明中，所述碱为有机碱，包括：三乙胺，二异丙基乙基胺，N-甲基吗啡啉，4，4-二甲氨基吡啶，吡咯，环己基胺，DBU，TBD，手性脯氨酸及其衍生物，金鸡钠碱和金鸡钠碱季铵盐及其衍生物，手性DMAP衍生物，手性恶唑烷酮衍生物，手性硫脲，手性氨基酸，多肽类化合物，以及如式(1)-式(13)所示的任一化合物，

其中：R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²、R¹³、R¹⁴、R¹⁵、R¹⁶、R¹⁷、R¹⁸、R¹⁹、R²⁰、R²¹、R²²、R²³、R²⁴、R²⁵、R²⁶、R²⁷、R²⁸、R²⁹，R³⁰可以为烷基，也可以为芳基，它们之间可以成环，也可以不成环。

其中，所述的二级胺是式(3a)-式(3g)所示的化合物：