[发明专利]一种β型西洛多辛晶体的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及药用化合物西洛多辛(silodosin)的β晶型及其制备方法。

背景技术

西洛多辛是一种α1A-肾上腺素受体拮抗剂，其化学名为2，3-二氢-1-(3-羟丙基)-5-[(2R)-2-[[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基]乙基]氨基]丙基]-1H-吲哚-7-甲酰胺，其结构式如下：

西洛多辛对尿道平滑肌收缩具有选择性抑制作用，并降低尿道内压，而对血压没有很大影响，对与前列腺增生有关的排尿障碍有疗效，临床用于治疗良性前列腺增生。

WO2004022538公开了西洛多辛有三种晶型(α、β和γ)和无定型形式及其制备方法，三种晶型的吸湿性优于无定型形式，其中α晶型最为稳定，γ晶型则在重结晶过程中由于使用甲苯作为溶剂，存在难于除去所述溶剂的问题。而β晶型西洛多辛虽然可作为口服药物的有效成分，但在该专利公开的β晶型西洛多辛的制备方法中，在将西洛多辛加热溶于甲醇或1-丙醇中，往其中加入不溶性溶剂(例如石油醚)，剧烈震荡，迅速冷却时，由于冷却速度、温度以及搅拌程度等的不同，导致其中容易混合不同的晶型，从而存在产率和纯度不一致的问题，并且该方法步骤复杂，析晶条件苛刻，不易在工业上大规模制备。

CN102010359中公开了将西洛多辛加热溶于异丙醇等醇类或异丙醇与异丙醚等的混合溶剂中，再通过冷却析晶得到β晶型西洛多辛的制备方法。但该方法中必须加热溶解，搅拌析晶，所使用的醇类溶剂需在较高温度下去除，且产率不高。因此在β晶型西洛多辛的工业化制备中，温度、溶剂、反应条件以及搅拌程度等的不同，导致β晶型西洛多辛的制备过程中容易混合不同的晶型，从而使得工艺不稳定，存在产率和纯度较差的问题。

发明内容

为了克服现有技术中制备β晶型西洛多辛的工艺步骤较多而收率和纯度偏低等缺点，提出本发明。本发明的目的在于提供一种β晶型西洛多辛的制备方法，该方法可稳定的制得纯的β晶型西洛多辛，且很易除去溶剂，可在工业制备中使用，具有工艺稳定、操作简便、方便快捷且产率和纯度较高的优点。

本发明提供一种β晶型西洛多辛的制备方法，其中选择合适的卤代烷烃类溶剂、采用温和的析晶方式来得到β晶型的西洛多辛。

本发明提供了一种β晶型西洛多辛的制备方法，其特征在于，将西洛多辛溶解于溶剂中，然后通过冷却或自然降温的方式得到β晶型的西洛多辛。

本发明所述的β晶型西洛多辛的制备方法中所述溶剂为一种卤代烷烃或多种卤代烷烃混合液或为含有一种或多种卤代烷烃的混合溶剂。

本发明所述的β晶型西洛多辛的制备方法中所述卤代烷烃为氯代烷烃。

本发明所述的β晶型西洛多辛的制备方法中所述一种或多种卤代烷烃选自三氯甲烷、二氯甲烷、1，2-二氯甲烷、和2-氯丁烷等卤代烃。

本发明所述的β晶型西洛多辛的制备方法中所述氯代烷烃选自三氯甲烷、二氯甲烷、1，2-二氯甲烷和2-氯丁烷等。

本发明所述的β晶型西洛多辛的制备方法中所述含有一种或多种卤代烷烃的混合溶剂由良性溶剂和不良性溶剂组成，其中良性溶剂为一种卤代烷烃或多种卤代烷烃混合溶剂，不良性溶剂为一种或多种烷烃或者醚或者酮类溶剂。

本发明所述的β晶型西洛多辛的制备方法中所述含有一种或多种卤代烷烃的混合溶剂选自三氯甲烷、二氯甲烷、1，2-二氯甲烷、四氯化碳、和2-氯丁烷中的一种或多种。

本发明所述的β晶型西洛多辛的制备方法，其中所述不良性溶剂选自正己烷、环己烷、石油醚、乙醚、异丙醚、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、丙酮、丁酮、甲乙酮、和甲基叔丁基酮中的一种或多种。

本发明所述的β晶型西洛多辛的制备方法中所述不良性溶剂选自正己烷、环己烷、乙醚、异丙醚、和甲基叔丁基醚。

本发明所述的β晶型西洛多辛的制备方法中所述的溶解是指在50℃下加热溶解，或在常温下溶解。

本发明所述的β晶型西洛多辛的制备方法中所述的冷却或自然降温的方式是指在0℃-5℃、或在5℃-15℃析晶0-2小时，或在零下15℃～零下25℃析晶48小时以上。

本发明还涉及由上述β晶型西洛多辛的制备方法制备得到的β晶型西洛多辛在制备药物中的用途，其中所述药物用于治疗前列腺增生以及其他相关疾病。