[发明专利]三氮动态铂化合物及其制法和应用

说明书

技术领域

本发明属于医药领域，具体地涉及一系列三氮动态铂化合物及其制法和应用。

背景技术

顺铂作为第一代铂药物，因其抗癌作用已被广泛使用。然而，顺铂并不是一个很理想的抗癌药物。

FDA批准作为第二代铂药物的卡铂，因其治疗指数(疗效与毒性之比)比顺铂稍好而被使用的更广泛。然而，卡铂仍具有相当的毒性，且重复使用会产生抗药性。

第三代铂药物，奥沙利铂在欧洲市场上也已经好几年了。虽然它似乎有低于顺铂和卡铂的毒性但其疗效也比较低，近年来，奥沙利铂在美国也被批准。奥沙利铂通常是与亚叶酸(甲酰四氢酸)和氟尿嘧啶结合一起使用来治疗大肠癌(该疗法也被称为FOLFOX方案其中的FOL是甲酰四氢酸，F是氟尿嘧啶，OX是奥沙利铂)。

因此，科学家仍在继续寻找效果更优异的铂类药物。

顺铂，卡铂和奥沙利铂的结构如下所示：

顺铂可以抑制DNA的复制过程，当癌症细胞的DNA复制过程受到阻碍后，癌症细胞最终将死去。DNA复制过程中受到的抑制是因为顺铂通过两个不稳定的顺位Pt-Cl键和DNA形成链内交叉链合(齿螯合)。所以当顺铂的两个顺位PT-Cl键换到反向位置而形成反铂时，其抗癌作用基本上全消失。

科学家多集中于修改顺铂的结构，基本上是通过修改顺位的两个配位键上的氨，与顺铂相比，修改后的铂化合物对抑制DNA复制的方式并没有显著的改变。

另一个不同的方式来改善铂化合物是使用三个含氮的配位键，例如Hollis等报导的(J.Med.Chem.1989，32，128-136)以及专利(美国专利号5922689)。顺铂和鸟嘌呤之间行成的三氮铂化合物的体外试验显示出其能有效的抑制MCF-7和MDA-MB-231乳腺癌细胞的生长，且其对正常人类乳腺细胞的毒性比顺铂还低。至于三氮配位键的铂类化合物如何抑制DNA复制虽然没有明确的答案，但一般认为，第三氮组可被楔合在复制中的DNA并在那里停留足够长的时间来达到类似齿螯合之作用以抑制DNA复制。因此，使用的DNA基本构件形成第三氮配位键而造成的铂化合物应有好的抗癌活性。目前，对于使用三个含氮的配位键的配体也仅限于使用DNA基本构件。

目前，还没有揭示或公开过以非DNA基本构件为原料且制备方法简便的铂化合物。

发明内容

本发明的目的之一是提供一种结构新颖的铂类化合物。

本发明的另一目的是提供一种上述铂类化合物的制备方法及其在治疗癌症等疾病中的应用。

本发明第一方面提供了一种铂化合物，所述铂化合物的结构如式I或式II所示

其中，R1或R2各自独立地为C1-C6烷基，X为卤素或NO₃。

在另一优选例中，R1或R2各自独立地为H、CH₃、CH₂CH₃、CH₂CH₂CH₃或CH(CH₃)₂；和/或X为Cl、Br或NO₃。

在另一优选例中，式II化合物和式I化合物之间存在可逆的转换。

在另一优选例中，所述转换是在水溶液或C1-C4醇溶液中进行。

在另一优选例中，所述C1-C4醇为甲醇或乙醇。

在另一优选例中，所述的铂化合物按如下方法制得，所述方法包括：

(m1)方法m1，包括：

(i)均相法，包括步骤：

(i1)将顺铂溶解或部分溶解于惰性溶剂中，形成含顺铂的溶液或混合液，

(i2)将式III所示的配体溶解于含顺铂的溶液或混合液中，形成一含顺铂和式III所示的配体的溶液，并进行反应，从而得到一含式I化合物和/或式II化合物的混合物，

(i3)将步骤(i2)获得的混合物溶解于酸性试剂中，从而得到式I化合物；

和/或

(ii)非均相法，包括步骤：

将顺铂和式III所示的配体混合于混合溶剂中，形成一含顺铂和式III所示的配体的悬浊液并进行反应，从而形成式I化合物；

上述各式中，R1、R2或X定义同上所述；或

(m2)方法m2，包括步骤：

将含式I化合物和式II化合物的混合物或将式II化合物溶解于C1-C4醇中，放置0.5-4天，从而形成纯度≥90％的式I化合物，

上述各式中，R1、R2或X定义同上所述；或