[发明专利]一种盐酸马尼地平合成工艺的改进方法

说明书

技术领域：

本发明属于药物合成的技术领域，具体的涉及一种盐酸马尼地平合成工艺的改进方法。

背景技术：

盐酸马尼地平(Manidipine Hydrochloride)，分子式C₃₅H₃₈N₄O₆·2HCl，分子量：683.62，CA登记号为89226-75-5，化学名为1，4-二氢-2，6-二甲基-4-(3硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸2-[4-(二苯甲基)-1-哌嗪基]乙基甲基酯二盐酸盐，系由日本武田药品工业株式会社开发的钙拮抗剂，1990年以商品名Calslot在日本上市，主要用用于治轻到中度原发性高血压，对低肾素型高血压的降压效果更明显，并能改善尿酸代谢。具有较强的松弛动脉平滑肌，扩张血管，降低外周血管阻力和动脉压的作用。其化学结构式如下所示：

专利EP94159、WO8304023、EP138505、JP06199789都描述了盐酸马尼地平的合成工艺路线，但其工艺均存在各种弊端，反应过程中采用高真空精馏、硅胶柱层析等都不适合工业化生产的操作，且其对中间体及成品的纯度均没有非常有效的控制措施；文献《盐酸马尼地平的合成》报道了其合成方法，但该方法在工艺中多次使用了一类溶剂三氯甲烷，而且其产品的纯度得不到保障，无法达到药用级别；中国专利200910064113.7描述了革除柱层析的方法，但其只是涉及马尼地平游离碱到盐酸马尼地平的一步简单成盐反应，没有描述其马尼地平游离碱及其前期中间体的制备，而前期中间体的制备方法及纯度将直接影响到该产品工业化的可能性和盐酸马尼地平的产品质量，这也是该产品的难点所在。

国内生产厂家均在上述各路线基础之上进行了不同的工艺改进，但其产品的纯度均受到工艺路线本身和后处理方法的局限，不能有效地降低杂质的含量，目前国内各厂家几乎都将单个杂质的标准限度定在0.5％，这显然是一个比较宽的范围。最新版的日本药典JP15收录了盐酸马尼地平原料药的质量标准，并提高了对单个杂质和总杂质的限度要求，将其最大单个未知杂质标准限度定在0.2％，总杂限度定在0.7％。

本发明参考以上路线对合成工艺及后处理方法进行了优化，革除了高真空精馏、柱层析等不适合工业化生产的提纯操作，并能连续稳定的生产出高质量的产品，纯度达到99.5％以上(即总杂小于0.5％)，最大单杂控制在0.1％以内，不仅简化了操作过程还降低了成本、缩短了生产周期。

发明内容：

为了解决现有合成工艺中后处理复杂不适合工业化生产、产品纯度不高等缺点，本发明提供了一种盐酸马尼地平合成工艺的改进方法，对后处理过程进行了优化并提高了产品的纯度，革除了工艺中高真空精馏和柱层析等提纯操作，使产品的最大单杂控制在0.1％以内，且操作简单、适合工业化生产，同其他方法相比，具有了明显的优点。

本发明公开了一种盐酸马尼地平合成工艺的改进方法，反应方程式如下：

该方法包括以下步骤：

步骤一：1-二苯甲基-4-(2-羟基乙基)哌嗪(IV)和双乙烯酮搅拌反应2h，加入乙酸烷基酯溶解，水洗、浓缩，得油状物2-(4-二苯甲基-1-哌嗪基)乙基乙酰乙酸酯(III)。

步骤二：将上述油状物III和3-氨基巴豆酸甲酯、间硝基苯甲醛溶解于异丙醇中加热回流反应，蒸出异丙醇，残余物中加入乙酸烷基酯溶解，水洗、分液、浓缩，加甲醇溶解，盐酸调PH值，搅拌、甩滤；乙酸烷基酯溶解滤饼，碱液调PH值，水洗、分液、浓缩，残余浓缩物中加入混合溶剂溶解，搅拌析晶，甩滤，干燥得到马尼地平游离碱(II)。

步骤三：将II溶于盐酸/甲醇溶液中，搅拌析晶，甩滤，以95％甲醇加热溶解滤饼，降温析晶，甩滤、干燥得盐酸马尼地平(I)。

本发明的优点在于：

一、革除了以往反应过程中的高真空精馏和柱层析等提纯操作，使其更加适合工业化生产。

二、目前的后处理方法操作简单，不仅能够有效地除去杂质，而且还降低了成本缩短了生产周期。

三、经过本发明所得的产品纯度较高，克服了其他工艺路线中的工艺杂质很难通过后期精制而有效降低的困难，本发明所得的产品纯度达到99.5％，最大单杂控制在0.1％以内。

具体实施例

实施例1