[发明专利]用于联合抗病毒治疗的组合物和用途

说明书

本申请是申请号为200480002190.5、申请日为2004年1月13日、发明名称为“用于联合抗病毒治疗的组合物和方法”的专利申请的分案申请。

本非临时申请要求2003年1月14日提交的临时申请60/440,246和60/440,308的权益，它们在此将其引入作为参考。

技术领域

本发明总的来说涉及含有具抗病毒活性(更具体地说是具有抗HIV特性)的化合物的联合物。特别地，本发明涉及含有具不同结构的抗病毒剂的化学稳定联合物。

背景技术

人类免疫缺陷病毒(HIV)感染以及相关疾病是全球范围内主要的公共健康问题。人类免疫缺陷病毒1型(HIV-1)编码至少三种病毒复制所必需的酶：逆转录酶(RT)、蛋白酶(Prt)和整合酶(Int)。尽管靶向逆转录酶和蛋白酶的药物已经被广泛使用并且也显示出具有疗效，特别是当联合应用时，但是毒性和耐药性菌株的出现使其应用受到限制(Palella等人，N.Engl.J.Med.(1998)338：853-860；Richman，D.D.Nature(2001)410：995-1001)。人类免疫缺陷病毒1型(HIV-1)蛋白酶(Prt)对于病毒的复制具有重要作用，因而是被认可的抗病毒药物的有效靶点。HIV Prt裂解病毒Gag和Gag-Pol多聚蛋白质得到病毒结构蛋白(pl7、p24、p7和p6)以及三种病毒酶。已经证实，使用各种RT抑制剂进行联合治疗可以在持续的时间内将病毒复制高度有效地抑制在无法量化的水平内。另外，使用RT和Prt抑制剂(PI)进行联合治疗在抑制HIV复制方面已经显示出协同效应。然而遗憾的是，由于出现耐药性、不能依从复杂化的给药方案、药物代谢动力学的相互作用、毒性反应以及缺乏效果导致目前高百分比(通常为30-50％)的患者不能接受这种联合治疗。因此，需要一类可以有效对抗突变型HIV菌株、具有截然不同的耐药性曲线、副作用更少、给药方案更简单、同时口服有效的新HIV-1抑制剂。特别地，需要一种更简单化的给药方案，例如每天口服给药一次，最好是服用尽可能少的药丸。

化合物的联合应用可以在降低毒性反应的同时获得相当的抗病毒效果、或者是获得增强的药物疗效。总的给药剂量越低越可以降低HIV耐药性变异体的出现几率。很多种不同方法被用于测量含有各种化合物的联合物在不同测定系统中的合并作用效果(Furman WO02/068058)。如果药丸负荷降低、给药方案更加简化的话，以及任选如果各种化合物之间还表现为协同作用的话，那么剂量越低就意味着患者的依从性越好(Loveday，C.″Nucleoside reverse transcriptase inhibitor resistance″(2001)JAIDS Journal of Acquired Immune Deficiency Syndromes 26：S10-S24)。据证实，AZT(齐多夫定^TM，3′-叠氮，3′-脱氧胸苷)与那些作用于HIV-1复制步骤而不是逆转录步骤的药剂联合时具有协同的抗病毒活性，这类药剂包括重组可溶性CD4castanospermine和重组干扰素-α。然而，需要注意的是，化合物联合物可能导致毒性反应增强。例如，AZT和重组干扰素-α对于正常人的骨髓原始细胞具有增强的毒性作用。

抗病毒剂联合物的化学稳定性是联合制剂成功的一个重要方面，本发明就提供了这种联合物的实例。

为了治疗被某些病毒例如HIV感染的患者，需要一类新的口服活性药物的联合物，这类联合物可以提供加强的治疗安全性和有效性，同时产生较低的耐药性，并且预期具有较高的患者依从性。

发明内容

发明概述

本发明提供了抗病毒化合物的联合物，具体地说是用于抑制HIV的组合物和方法。在示例性方面，本发明包括一种具有抗HIV活性的含替诺福韦地索普西富马酸盐(tenofovir disoproxil fumarate)和恩曲他滨(emtricitabine)的组合物。含有替诺福韦DF和恩曲他滨的所述组合物不仅在化学上是稳定的，并且还具有协同作用和/或可以降低单独的替诺福韦DF和恩曲他滨或者两者的副作用。考虑到药丸负荷的降低和给药方案的简化，这样的组合物可能会增加患者的依从性。