[发明专利]药用组合物

说明书

技术领域

本发明属医药技术领域，涉及一种喜树碱类药用组合物，具体涉及一种用于治疗实体瘤的含有式I结构的喜树碱类化合物和水溶性β-环糊精及其衍生物的药用组合物。

背景技术

中国发明专利CN1897942A公开了如下内容：药物的水溶性在药物剂型的配制上具有重要地位。对于经口给药路线而言，很多经验证明，如果物质在1-7的pH范围内的水溶解度不大于10mg/ml，则可能出现潜在的吸收问题。溶解度小于1mg/ml，则可能导致吸收受到溶解速率的限制，这是因为溶解度和溶解速率具有相关性。

喜树碱类抗癌化合物基本上以静脉注射为主，也有少量口服制剂，如盐酸拓扑替康胶囊[Hycamtin(和美新)，1mg×10胶囊/盒，或0.25mg×10胶囊/盒，Glaxo Smith Kline生产]。研究表明，喜树碱类化合物抗癌作用主要依赖于E环的开闭环，在E环闭环状态下发挥抗癌活性。由于喜树碱类化合物E环是在酸性环境下以闭环结构存在，因此其更适合口服给药。

但是，众所周知，大部分喜树碱类药物水溶性低，如9-硝基喜树碱、喜树碱、9-氨基喜树碱等不溶于水，也难溶于多种矿物油，稳定性差，不适合制备成注射液。闫晶超等对9-硝基喜树碱犬体内药代动力学作了研究，结果发现：9-硝基喜树碱其口服绝对生物利用度很低(不到6％)【闫晶超等，中国临床药理学与治疗学(2005)，10(11)】。

因此，开发新型的喜树碱类化合物溶液制剂目前已成为众多研究者的一大难点。目前美国SuperGen公司仅开发出了口服给药的9-硝基喜树碱胶囊。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于提供一种含有如下式I结构的喜树碱类化合物的药用组合物，将其用于治疗实体瘤，如黑色素瘤、胰腺癌、肝癌等，表现出良好的安全性、方便性、有效性及剂量特性。

其中，上述式I结构的喜树碱化合物(以下简称式I化合物)已在中国发明专利CN100363366C中公开，用于实体瘤的治疗。该化合物是通过引入碳酸酯来稳定喜树碱的内酯环结构，提高在生物体内的稳定性和抗肿瘤活性，降低副作用。药理试验证明，如式I类化合物在人体血浆中具有良好的稳定性和良好的体内抗肿瘤活性，I.p给药，对S-180瘤种的抑制率为20.1～92.2％。

本发明通过采用GB/T 21853-2008化学品分配系数(正辛醇-水)摇瓶法试验发现：式I化合物几乎不溶于水(水中LgPo/w为7.31)，也难溶于多种矿物油，溶液稳定性差。

因此，对于该水难溶性的式I化合物，本发明通过向其中加入水溶性β-环糊精或其衍生物使增溶，以改善式I化合物不溶于水或微溶于水的缺陷，从而达到理想的抗癌活性剂量，并能与水混溶成共溶剂系统以任意比例互溶，作为静脉输液溶剂，无明显溶血和血管刺激性。

为了达到上述目的，本发明采用以下技术方案来实现。

所述的药用组合物，为水溶液型药用组合物或固体型药用组合物，包含重量比为1∶120至1∶1000的式I化合物和β-环糊精或其衍生物，以及酸性缓冲剂，用于调整pH＝3.5～6.0。

所述的式I化合物和β-环糊精或其衍生物的重量比优选1∶200至1∶800。且根据具体情况，不同类型的β-环糊精需要使用不同的比例以抑制或阻止化合物I析出。

所述的β-环糊精或其衍生物选自羟丙基-β-环糊精和/或磺丁基醚β-环糊精钠。

所述的酸性缓冲剂选自酒石酸或其盐、柠檬酸或其盐、盐酸或其盐、醋酸或其盐、马来酸或其盐、苹果酸或其盐、硫酸或其盐、磷酸或其盐、乳酸或其盐等。其用量为调整使水溶液型药用组合物的pH＝3.5～5.5，或调整固体型药用组合物加水溶解后的pH＝3.5～6.0。

所述的药用组合物的制备方法，包括以下步骤：

将水溶性β-环糊精或其衍生物溶于水中，加入酸性缓冲剂，调整pH＝3.5～6.0(优选4.0)；加入式I化合物搅拌溶解；加入药用活性碳，搅拌吸附，脱碳；加水至全量，除菌过滤，喷雾干燥或分装后冷冻干燥，即得，或直接分装。

其中，式I化合物与水溶性β-环糊精或其衍生物形成包合物，该包合物可以为冻干或者喷雾干燥形成的固体复合物，也可以是水溶液，能与水混溶的共溶剂系统以任意比例互溶。固体复合物可以加水形成注射剂，也可以是式I结构的喜树碱类化合物与水溶性β-环糊精或其衍生物的物理混合物。