[发明专利]齐墩果酸-嘧啶类缀合物及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种齐墩果酸-嘧啶类缀合物及其制备方法和应用。

背景技术

肿瘤尤其是恶性肿瘤仍然是对人类生命健康危害极大的疾病。国际癌症研究机构(IARC)根据全球癌症发病信息数据库指出，癌症发病正在从发达国家向发展中国家扩散，各类肿瘤疾病导致的死亡是仅次于心血管疾病的第二大死因。近几年来，肿瘤化疗取得了相当大的进步，肿瘤患者的生存时间明显延长，特别是对白血病，恶性淋巴瘤等的治疗有了突破性进展，但对危害人类生命健康最严重的、占恶性肿瘤90％以上的实体瘤的治疗还未能达到满意的效果，为此我国医药学领域的专家正在不断地研究新药和寻找新途径。

齐墩果酸是一种齐墩果烷型五环三萜类化合物，广泛分布于自然界，并具有护肝、解肝毒、抗肿瘤、抗HIV、降血糖、降血脂等多种生物活性(孙宏斌，五环三萜类天然产物的研究进展，药物化学进展，2006，4：253-279)。齐墩果酸能显著降低谷丙转氨酶和谷草转氨酶的活性，保护肝谷胱甘肽的排空，减轻肝细胞的变性及降低炎症反应(Jeong，H.G.Inhibition of cytochrome P450 2E1 expression by oleanolic acid：hepatoprotective effects against carbon tetrachloride-induced hepatic injury.Toxicol Lett，1999，105(3)：215-222)。齐墩果酸在具有保肝护肝活性的同时具有良好的广谱抗肿瘤活性，能作用于肿瘤发生的不同阶段，包括抑制肿瘤的形成、阻碍肿瘤诱发和诱导肿瘤细胞分化以及有效地抑制肿瘤新生血管生成，阻止肿瘤细胞的侵害和转移(Ovesna，Z.，Vachalkova，A.et al.Pentacyclic triterpenoic acids：New chemoprotective compounds.Neoplasma，2004，51(5)：327-333)；虽然齐墩果酸能作用于肿瘤发生的不同阶段，但其抗肿瘤活性相对较弱(黄敏珊，黄炜，吴其年等.齐墩果酸诱导人乳腺癌细胞凋亡及与细胞内Ca²⁺水平的研究，中国现代医学杂志，2004，14(16)：58-60)。

嘧啶类化合物在生命活动中是一类很重要的物质，广泛存在于自然界中，如生命所需的核酸中最常见的5种含氮碱性组分中就有3种含嘧啶结构(尿嘧啶、胞嘧啶和胸腺嘧啶)，维生素B1中也含有嘧啶环。因此，嘧啶环作为新药分子设计和合成的基本砌块早已引起人们的关注(白素贞，娄新华，尹桂玲.嘧啶化合物的应用研究进展，山西化工，2009，29(1)：17-19)，基于嘧啶类衍生物抗代谢的作用点各异，交叉耐药性相对较少，此类化合物主要用于抗肿瘤药物的研究(王卫东.5-氟尿嘧啶类抗癌药物的分子修饰研究进展，药学进展，2008，32(12)：536-542)。目前，对天然产物的结构进行修饰和改造来增强药物活性的课题引起了药物化学工作者的广泛关注，将嘧啶类小分子作为新药分子设计和合成的基本砌块已成为抗肿瘤药物研究的重要途径。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种新的齐墩果酸-嘧啶类缀合物及其制备方法，以及上述齐墩果酸-嘧啶类缀合物在制药领域中的应用。

为解决上述技术问题，本发明采用以下技术方案：

具有下述通式(I)、(II)或(III)所示结构的齐墩果酸-嘧啶类缀合物或其药学上可接受的盐或酯：

其中：

通式(I)和(II)中，n＝1～30，R₁代表氢或甲基；

通式(III)中，R₂代表1～30个碳的非取代的或X取代的直链或支链烷烃、烯烃、炔烃、苯基、苄基、萘基；

X代表F、Cl、Br、I、CN、NO₂、NH₂、CF₃、SH、OH、SO₃H、COOH、OR₃、COR₄或COOR₅；

R₃代表F、Cl、Br、I、CN、NO₂、NH₂、CF₃、1～30个碳的直链或支链烷烃、烯烃、炔烃、苯基或取代的苯基；

R₄代表NH₂、CF₃、1～30个碳的直链或支链烷烃、烯烃、炔烃、苯基或取代的苯基；