[发明专利]含1,1-二苯基环丙基结构的化合物的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及含1，1-二苯基环丙结构的化合物的制备方法。

背景技术

全球糖尿病患者目前大约有1.7亿左右，其中约绝大多数为II型(即非胰岛素依赖型)糖尿病患者。目前在临床使用的抗糖尿病药物主要有二甲双胍类、磺酰脲类、胰岛素类、噻唑烷二酮类、α-葡糖苷酶抑制剂类和二肽基肽酶-IV抑制剂类药物，这些药物具有良好的治疗效果，但长期治疗存在安全性问题，如：肝毒性，部分药物尚有体重增加等诸多问题。

2型钠葡萄糖共转运子(SGLT2)是近年来发现的治疗糖尿病的新靶点。SGLT2主要分布在肾脏近端小管，其作用是吸收尿中的葡萄糖，并将其返回到血液中，因此抑制SGLT2的就能够降低血液中葡萄糖浓度，这个方法从以往不同的途径降低了血糖水平。当SGLT2功能受阻时，尿液中将分泌更多的葡萄糖，这将有助于糖尿病患者保持正确的血糖水平。由于SGLT2抑制剂不介入葡萄糖代谢，它可以作为血糖控制主流方法的补充手段。

专利CN201110056438.8公开了如下一类含有环丙烷结构的C-糖苷类SGLT2抑制剂，

其中，

R¹选自H，F，Cl，Br，I，OR³，SR⁴，OCF₃，CF₃，CHF₂，CH₂F，C₁-C₃的烷基，含3-5个碳原子的环烷基，其中R³和R⁴独立选自C₁-C₃的烷基；

R²选自C₁-C₃的烷基、环丙基和OR⁵，其中R⁵选自C₁-C₃的烷基和环丙基。

而且，上述专利还公开了化合物I的制备方法(如下所示，并可参见该申请的实施例1)，

但是上述制备化合物I的方法还是有不少缺点，譬如：由化合物VIII到化合物IX的反应速度较缓慢、转化率不理想，反应所用试剂Et₂Zn和CH₂I₂相对底物VIII的比例过高造成化合物I的合成成本较高，等等。本发明的目的就是提供一种实现化合物VIII到IX的更为优异的条件，来克服上述缺点。

其中，

R¹选自H，F，Cl，Br，I，OR³，SR⁴，OCF₃，CF₃，CHF₂，CH₂F，C₁-C₃的烷基，含3-5个碳原子的环烷基，其中R³和R⁴独立选自C₁-C₃的烷基；

R²选自C₁-C₃的烷基、环丙基和OR⁵，其中R⁵选自C₁-C₃的烷基和环丙基。

发明内容

本发明的目的就在于提供一条更加优异的由化合物VIII转化为化合物IX的合成方法，从而大幅度降低由VIII到IX的合成成本。

经过深入研究，本发明的发明人提出了在由VIII到IX的转化过程中使用一种新的试剂，Et₂Zn/三氟乙酸/CH₂I来代替CN201110056438.8中公开的Et₂Zn/CH₂I₂，并减少了CH₂I₂的用量，优化了使用的溶剂，提高了反应速度，增加了转化率和产率，节省了制备成本。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步的说明。需要说明的是，下述实施例仅是用于说明，而并非用于限制本发明。本领域技术人员根据本发明的教导所做出的各种变化均应在本申请权利要求所要求的保护范围之内。